低分子肝素鈣聯合血液凈化治療重癥膿毒血癥的臨床研究

張盈盈

（河南省禹州市人民醫院 重癥醫學科，河南 禹州 461670）

膿毒血癥是由機體感染所引發的全身性急性炎癥反應綜合征，常常發生在有嚴重疾病的患者中，如嚴重燒傷、多發傷或外科手術后等患者。膿毒血癥病情兇險，早期不及時進行治療可能進展為重癥膿毒血癥，盡管其抗感染治療與器官功能支持技術已取得了長足進步，但病死率仍高達30%～70%［1］。由于膿毒血癥發病機制尚未明了，臨床常采用肝素（heparin，HP）聯合血液凈化治療重癥膿毒血癥患者，但治療效果并不理想［2］。低分子肝素鈣（low molecular weight heparin calcium，LMWHC）是從HP 中分解或降解產生的小分子片段，具有明顯的抗炎因子活性，可降低血小板的凝聚力，抑制血栓的生成［3］。對此本研究采用LMWHC 聯合血液凈化治療重癥膿毒血癥患者，取得一定成果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 研究對象 選取2016 年3 月至2018 年4 月于本接受治療的80 例重癥膿毒血癥患者作為受試對象，按其入院順序用隨機數字分表法分為對照組與觀察組各40 例。兩組患者性別、年齡、病情（原發病類型、繼發性疾病）等一般臨床資料比較差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組臨床資料比較

1.1.2 納入標準 ①均符合國際膿毒血癥會議定制的重癥膿毒血癥診斷標準［4］，且合并多器官衰竭（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）與全身炎癥反應（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）；②MODS、SIRS 均符合2012 年《國際嚴重膿毒癥和膿毒癥休克治療指南》診斷標準［5］；③本研究經醫院倫理委員會批準，患者自愿簽署知情同意書。

1.1.3 排除標準 ①大量失血患者、嚴重凝血功能障礙者、患有嚴重肝腎功能疾病者；②合并心肌梗死或風濕性心臟病患者；③血液凈化治療不耐受者；④肝素過敏者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組患者入院后進行完善檢查，根據檢查結果及疾病病因機制制定相應治療方案。所有患者均接受去除病因、去除感染源、清除感染組織、強化胰島素、營養支持、輔助呼吸、循環支持等對癥治療。經股靜脈置管建立血管通路，采用美國Aquarius 型連續性血液凈化設備（生產廠家：Edward Lifesciences LLC，型號：XM2008-421）進行血液凈化治療，模式為“連續靜脈-靜脈血濾過”，血流速200～250 mL/min，血流量3～4 L/h，血液置換時間8～10 h/d，持續治療1 周。對照組在血液凈化過程中聯合HP 注射液（生產廠家：天津生物化學制藥有限公司，規格：1.25 萬IU×10 支/盒，國藥準字：H12020505）治療，首次5 000～10 000 IU之后，或按體重每4 h 100 IU/kg，用氯化鈉注射液稀釋后應用；觀察組在血液凈化過程中聯合LMWHC 注射液（生產廠家：深圳賽保爾生物藥業有限公司，規格：1.0 mL∶5 000AXa 單位×20 支，國藥準字：H20060190）治療，用藥時應根據患者情況選用劑量，每次血液凈化開始時從血管通道動脈端注入本品5 000 IU 或遵醫囑。有出血危險的患者做血液凈化時，LMWHC 用量可用推薦劑量的一半，若血透時間超過4 h，可再給予小劑量LMWHC，隨后血液凈化所用劑量依具體情況進行調整。兩組均持續治療1 周。

1.2.2 指標監測方法 ①凝血功能指標與腎功能指標：兩組患者分別于治療前、治療1 周后24 h抽取空腹靜脈血，采用全自動生化分析儀檢測血肌酐（serum creatinine，SCr）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）水平；采用全自動凝血分析儀（生產廠家：北京普朗新技術有限公司，型號：PUN-2048B） 監測凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、凝血酶時間（thrombin time，TT）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、纖維蛋白原（fibrinogen，Fbg）；采用血細胞分析儀（生產廠家：深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司，型號：BC5500）監測血小板計數（platelet content，PLT）。②血清炎癥因子指標：采用酶聯免疫吸附測定法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測白介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、血漿降鈣素原（plasma calcitonin，PCT）、血栓前體蛋白（thrombus precursor protein，TpP），檢測儀器為全自動酶標儀［生產廠家：伯樂生命醫學產品（上海）有限公司，型號：Bio-rad 680］。

1.3 觀察指標

對比兩組患者治療前及治療1 周后凝血功能指標（PT、TT、APTT、Fbg、PLT）；血清炎癥因子指標（IL-6、TNF-α、CRP、PCT、TpP）；腎功能指標（SCr、BUN）及不良反應發生率（濾器凝血、管路凝血）的水平變化。

1.4 統計學方法

本文涉及數據均以SPSS 19.0 軟件分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，首先對其進行正態檢驗，若為正態分布且為方差齊性則采用t檢驗，否則采用非參數檢驗；計數資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗，上述檢驗均為雙側檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組凝血功能指標比較

治療1 周后，兩組患者PT、TT、APTT 水平均高于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05），且觀察組上述指標均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者Fbg、PLT 水平均低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05），且觀察組上述指標均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.2 兩組血清炎癥因子指標比較

治療1 周后，兩組患者的IL-6、TNF-α、CRP、PCT、TpP 水平均比治療前下降，差異有統計學意義（P＜0.05），且觀察組上述指標均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表2 治療前、后兩組患者凝血功能指標比較 （ ± s）

表2 治療前、后兩組患者凝血功能指標比較 （ ± s）

表3 治療前、后兩組患者血清炎癥因子指標比較 （ ± s）

表3 治療前、后兩組患者血清炎癥因子指標比較 （ ± s）

2.3 兩組腎功能指標比較

治療1 周后，兩組患者的SCr、BUN 水平均較治療前下降，差異有統計學意義（P＜0.05），且觀察組上述指標均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 治療前、后兩組患者腎功能指標比較 （ ± s）

表4 治療前、后兩組患者腎功能指標比較 （ ± s）

2.4 兩組不良反應發生率比較

治療1 周后，觀察組不良反應總發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表5。

表5 治療前、后兩組患者不良反應發生率比較［例（%）］

3 討論

重癥膿毒血癥患者因為體內過量的炎癥介質可導致血流動力異常，表現為身體器官缺血或灌注不足，進而引發多器官衰竭［6］。血液凈化治療通過模擬腎小球的濾過功能可有效去除重癥膿毒血癥患者體內的水分、代謝廢物、炎癥介質和內毒素（endotoxin，ET）［7］，不僅可以減輕腎臟的負擔，還可清除血循環中的促炎細胞因子，有助于促炎因子、抗炎細胞因子之間達到新的平衡，從而抑制機體過度炎癥反應，阻止膿毒血癥進一步惡化，是目前臨床治療重癥膿毒血癥的主要方法［8］。

臨床常用HP 聯合血液凈化治療重度濃毒血癥，HP 是一種黏多糖類物質，具有防止血小板集聚，阻止凝血酶原轉變成凝血酶和對抗凝血酶的作用。但使用HP 時往往會因其對血漿蛋白親和力過高導致在血管和毛細血等部位形成鈣沉淀，故選用一種更穩定的皮下注射劑治療重癥膿毒血癥患者是臨床研究的熱點［9］。

LMWHC 具有分子量低，血漿蛋白親和力低，劑量效應預測性強的特點，在血液凈化治療時可發揮更強的抗凝血效果，使患者凝血功能得到快速恢復，改善炎癥反應，降低機體多種組織或器官損傷風險［10］。根據本研究結果顯示，治療1 周后觀察組的各項炎癥指標水平均比對照組顯著下降，SCr、BUN 水平也較對照組下降，這提示LMWHC 聯合血液凈化治療不僅可有效控制過度炎癥反應，且不易增加患者腎臟負擔，安全性較好。這一結果發生原因可能是HP 與LMWHC 同時具有抑制細菌與自身凝集素與腎小球系膜細胞和基質增生，阻止膠原纖維形成的藥理功能。研究表明［11］，LMWHC 的生物利用率大于HP，半衰期長，故LMWHC 的藥理功能優于HP。

PT、TT、APTT、Fbg、PLT 是評價機體凝血功能的重要指標，本研究就兩種療法對凝血功能的影響進行分析。此前有學者認為，重癥膿毒血癥患者由于細菌感染后產生大量促炎細胞因子，激活血管內皮細胞釋放膠原酶，啟動內源性凝血途徑，抑制機體抗凝系統，從而導致凝血功能障礙［12］。本研究觀察組患者治療1 周后相關凝血功能指標降幅明顯高于對照組，提示原因為HP 對血小板或凝血酶原酶復合物結合的因子不起作用，LMWHC 血漿蛋白親和力低，對血小板功能影響小，可抑制已經與血小板結合的因子，故LMWHC凝血效果優于HP［13］。

綜上所述，LMWHC 聯合血液凈化可改善重癥膿毒血癥患者凝血、腎功能及相關炎癥因子指標，促進器官功能恢復。