腹腔鏡下保膽取石術結合依澤替米貝術前口服對膽囊結石患者血清皮質醇及促腎上腺皮質激素表達的影響

徐紅偉，王大軍，羅羽田，王迎，王建國

（新鄉醫學院第一附屬醫院 肝膽外科，河南 新鄉 453100）

膽囊結石是我國常見的一種結石癥，近年來發病率逐年增加，威脅人們的身體健康，隨著生活水平的提高，飲食結構高膽固醇化、生活不規律等原因造成膽囊長期處于飽合狀態［1-2］。國內外學者的研究表明，膽囊結石的發病率高達10%～33%［3-4］，重視膽囊結石治療刻不容緩。治療膽囊結石的手術有膽囊切除術、T 管引流術和腹腔鏡輔助保膽取石術等。腹腔鏡微創手術是目前治療膽囊結石的金術式，具有安全性較高、傷口較小等優勢，但仍然存在因結石較大、數量較多而造成傷口較大，導致機體應激反應較高，影響患者生活質量等問題。早期學者研究表明，患者術后機體處于應激狀態，下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）軸產生興奮，血清皮質醇（cortisol，Cor）和促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）含量上升，因此常在臨床上被用做測定機體產生應激反應的關鍵指標［5-6］，依澤替米貝是一種膽固醇吸收抑制劑，通過于小腸上膜蛋白結合，抑制腸道對膽固醇的吸收，從而降低血液和肝臟中膽固醇的含量，在臨床上常用來控制患者體內膽固醇的吸收，近年來，有學者發現，依澤替米貝可以明顯緩解膽囊結石患者的癥狀，可以降低膽囊結石直徑并減少其個數，因此，本文將腹腔鏡取石保膽術和依澤替米貝聯用，探究依澤替米貝對膽囊結石的具體療效，并探究其對膽囊結石患者血清Cor 及ACTH 水平的影響，為臨床治療膽囊結石提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2017 年6 月至2019 年6 月收治的膽囊結石病患者共100 例，入院后均進行膽囊影像學檢查，按照隨機數字表法將患者分為觀察組和對照組，各50 例。觀察組男15 例，女35 例；年齡34～68 歲，平均（39.35±4.68） 歲；病程0.5～2.3 個月，平均（1.37±0.42）個月；結石個數（9.72±1.68）個；結石直徑（6.03±3.07）cm。對照組男17 例，女33 例；年齡33～69 歲，平均（40.72±5.73） 歲；病 程0.3～2.2 個 月，平 均（1.22±0.51）個月；結石個數（9.33±2.03）個；結石直徑（5.99±2.94）cm。兩組患者性別、年齡、病程、結石個數和直徑等一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究經本院倫理委員會批準認可。

表1 兩組患者一般資料比較

納入標準：①彩超檢查證實為膽囊結石，并符合《中國慢性膽囊炎、膽囊結石內科診療共識意見》（2018 年）［7］的診斷標準；②滿足腹腔鏡手術的各項指征；③無精神疾病，患者有意愿保留膽囊，被告知復發風險后也可行保膽取石術；④無其他嚴重疾病合并病史；⑤自愿簽署知情同意書。排除標準：①術前影像學檢查發現膽囊外膽道系統疾病；②對研究中涉及藥物有過敏史的患者；③由于自身其他疾病無法接受手術治療的患者；④曾有腹部手術治療記錄的患者。

1.2 治療方法

對照組：術前口服消炎利膽片（上海雷允上藥業有限公司，批準文號：國藥準字Z20013198），6 片/次，每日3 次，連續口服4 周。腹腔鏡和纖維膽道鏡聯合使用，輔助進行保膽取石術，采取氣管靜脈復合麻醉，患者取仰臥位，待全麻后，于劍突下3 cm 處切口，CO2填充建立氣腹，壓力為14 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。在胸骨體下端和腋前線作操作孔，在膽囊底部位置作一結石大小的切口，操控膽道鏡進入膽囊，探查膽囊內部情況后，將結石取凈，確認膽囊管可反流膽液體后，將膽囊切口縫合，排出腹腔內積液并確認無其他異常后，排出CO2，關閉腹腔。

觀察組：在對照組的基礎上，術前加服依澤替米貝［MSD Pharma (Singapore) Pte.Ltd.，10 mg/片］，患者給藥10 mg/次，每日1 次，4 周后停藥進行和對照組方法完全相同的腹腔鏡保膽取石術。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效指標 兩組患者分別進行影像學檢查，對其療效進行評價。①痊愈：患者膽囊內結石消失，形態回復正常，腹部疼痛消失，無感染炎癥等并發癥；②顯效：患者膽囊內結石數量減少1/3以上，或結石直徑縮短＞5 mm，腹部疼痛明顯減輕；③有效：患者膽囊內結石數目減少或結石直徑縮小，腹部疼痛減輕；④無效：膽囊內結石無明顯變化，甚至出現了感染、炎癥、穿孔等并發癥［8］。總有效率=（痊愈+顯效+有效）例數/本組總例數×100%，計算兩組的總有效率并記錄術后對照組于觀察組發生不良反應的例數。

1.3.2 結石直徑與個數的觀察 對照組和觀察組的患者治療前后分別進行腹部CT 檢查，觀察組在口服依澤替米貝治療4 周后，加查一次CT，觀察并記錄患者膽囊內結石的變化。

1.3.3 血清Cor 及ACTH 的檢測 分別于患者治療前和治療后在患者隔夜禁食12 h 后采集靜脈血10 mL 左右，賽默飛離心機以3 000 r/min 的速度離心分離10 min，靜置獲取血清，-70℃條件下保存，采用放射免疫法對血清皮質醇Cor 及促腎上腺皮質激素ACTH 的水平進行檢測，所用試劑盒來自南京信帆生物技術有限公司。

1.3.4 術后并發癥 統計并比較兩組患者術后可能會出現腹脹、膽絞痛、右上腹不適等并發癥的發生情況，同時發生并發癥時應當及時發現并給予有效治療。

1.4 統計學方法

采用SPSS 18.0 軟件處理實驗數據。計數資料以百分率（%）表示，比較采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗；計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較采用配對資料t檢驗或獨立資料t檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

觀察組總有效率為高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

2.2 膽囊結石數量

治療前，觀察組和對照組患者的結石個數和直徑比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組數據與治療前比較，結石數量和直徑均顯著下降，差異有統計學意義（P＜0.05）；且觀察組結石數量和直徑低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表2 兩組患者術后臨床療效比較

表3 兩組患者膽囊結石個數及直徑比較 （ ± s）

表3 兩組患者膽囊結石個數及直徑比較 （ ± s）

2.3 血清Cor 及ACTH 水平

治療前兩組患者間血清Cor、ACTH 水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組血清Cor、ACTH 水平均升高，差異有統計學意義（P＜0.05）；且觀察組Cor、ACTH 水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

2.4 不良反應

觀察組患者發生不良反應3 例，其中2 例嘔吐，1 例頭痛；對照組患者發生不良反應4 例，其中1 例嘔吐，1 例頭痛，2 例腹瀉；兩組患者不良反應發生率比較差異無統計學意義（χ2=0.154，P=0.695）。見表5。

表4 兩組患者手術前后應激指標比較 （ ± s）

表4 兩組患者手術前后應激指標比較 （ ± s）

表5 兩組患者不良反應發生率比較

2.5 并發癥

兩組患者術后均無嚴重并發癥發生，觀察組有2 例患者術后出現腹脹，1 例膽絞痛，2 例右上腹不適；對照組有2 例患者出現腹脹，2 例膽絞痛，2 例右上腹不適；兩組患者術后并發癥發生率比較差異無統計學意義（χ2=0.102，P=0.749）。見表6。

表6 兩組患者術后并發癥發生率比較

3 討論

膽囊結石是指膽囊內結石造成膽囊管反復出現管梗阻，導致膽囊內膜受損，進而引起其功能障礙的疾病，是一種常見病，女性發病率明顯高于男性，且隨著年齡的增加發病率越高［8］。全國膽石癥發病率調查顯示：膽囊結石發病率約占80%［9］，膽囊結石最大部分為靜止型，即患者無癥狀表現；部分患者出現膽絞痛，臨床表現為膽囊炎，常見的臨床癥狀表現為右上腹隱痛，發病率占膽囊結石患者的84%；此外可伴隨黃疸、嘔吐等；臨床診斷時通常通過影像學檢查及血常規檢查確診［10］。隨著社會的發展，人們生活水平的提高和飲食結構的改變，肥胖人群和老齡化人群的增加，膽囊結石的發病率也逐年上升［11］，因此如何有效安全地治療膽囊結石已成為臨床肝膽外科研究重點。

目前臨床上對于膽囊結石的治療以口服藥物溶石治療或通過手術治療為主，然而口服藥物不能完全消除結石，且長時間服用溶石藥易出現肝損害等不良反應。常規手術通過摘取膽囊或微創取石治療，但手術創傷口大，恢復期長，且膽囊切除患者的結腸癌患病率會顯著升高。對于需要進行手術的患者，腹腔鏡保膽取石術具有創口較小，腹腔粘連發生率小，恢復期較短，結石清除率較高等特點，目前是治療膽囊結石的金術式［12］；但是對于臨床癥狀較嚴重，結石較大，術后應激反應較強的患者尚不能進行很好地治療，因此尋找療效更好的治療方案刻不容緩。HENTZE 等［13］發現依澤替米貝可以通過與小腸囊泡上膜蛋白結合，抑制腸道對膽固醇的吸收，降低血液和肝臟中的膽固醇含量，從而降低膽汁中膽固醇飽和度，加速分泌膽汁酸，溶解膽囊結石并能預防結石的二次形成，可顯著緩解膽結石患者的臨床癥狀。本研究也對腹腔鏡下保膽取石術結合術前口服依澤替米貝的治療效果進行探討。

本研究結果證實，腹腔鏡下保膽取石術結合術前口服依澤替米貝治療效果提升明顯，可有效緩解患者臨床癥狀，減少結石數量和直徑。有研究表明［14］，膽囊結石的形成與小腸吸收膽固醇的能力密切相關，有學者發現依澤替米貝在小腸中具有膽固醇轉運蛋白（Niemann-pick C1 like 1，NPC1L1）、膜聯蛋白-2 和氨肽酶N（aminopeptidases N，APN）等多個作用靶點，依澤替米貝通過與這些靶點結合來阻礙腸道對膽固醇的吸收，因此推測本研究中由于患者口服依澤替米貝，降低了膽內膽固醇含量，促進了膽汁酸的分泌，從而溶解了結石，使結石直徑和數量均有下降。SWINDLE 等［15］研究證實了依澤替米貝可降低腸道對膽固醇的吸收，從而降低膽囊結石的生成率和直徑大小，與本研究結果一致。

趙洪［5］研究發現，HPA 軸參與控制應激反應，是導致患者術后產生免疫抑制的原因，當HPA 軸處于興奮狀態時，Cor、ACTH 的含量上升。血清Cor、ACTH 為機體受到刺激后應激釋放的腎上腺皮質應激激素。當機體處于非正常生理狀態時，Cor、ACTH 刺激蛋白質、脂肪分解生成氨基酸、酮類物質，通過抑制免疫T 細胞的增殖達到免疫抑制的作用。因此，Cor、ACTH 常被作為觀察機體應激反應的重要指標。此外，低濃度Cor 引起的應激反應可以對創傷進行修復，是機體免疫的重要環節之一；高濃度的Cor 反而會抑制機體的抗感染能力，影響機體術后修復。因此，降低術后Cor 應激水平有助于患者身體康復，減少術后感染的可能性。筆者發現，術前兩組患者Cor、ACTH 水平比較無統計學差異（P＞0.05）；連續服用4 周依澤替米貝藥物后進行腹腔鏡保膽取石術的觀察組較單純腹腔鏡手術的對照組，應激水平反應小，這可能與術前口服依澤替米貝后，結石個數和直徑減少，進行取石術時創口較小有關。劉益民等［16］研究表明，依澤替米貝能夠抑制白細胞和血小板聚集，清除機體氧自由基，對膽囊內的炎癥有明顯的抑制作用，能夠減輕患者術后應激反應，與本研究結論一致。同時本研究結果表明腹腔鏡術前給予依澤替米貝進行聯合治療并未增加患者相關不良反應和術后并發癥的發生，安全性較好。

綜上所述，腹腔鏡保膽取石術聯合術前口服依澤替米貝治療膽囊結石安全、有效，可降低機體的免疫抑制作用，機體應激反應小，患者痊愈率高，存在進一步探究的價值。