沙庫巴曲纈沙坦治療急性失代償心力衰竭患者的效果

徐志偉，成威，馬聰，高彥琳，宋博凡，儲時春，趙勝，汪海燕，栗君，汪平

(安徽省第二人民醫院心內科，合肥 230041)

心力衰竭是嚴重危害健康的全球性疾病，發達國家的心力衰竭患病率為1.5%～2.0%[1]；我國≥35 歲成人心力衰竭患病率為達1.3%[2]。China-HF研究[3]顯示，住院患者病死率達4.1%。PRADIGMHF 研究[4]結果證明沙庫巴曲纈沙坦較依那普利更進一步降低全因死亡率及再住院率，但該研究對象主要為病情相對穩定的門診患者，而真實臨床世界中關于院內啟用沙庫巴曲纈沙坦治療血流動力學穩定的射血分數降低的急性失代償心力衰竭患者及后續隨訪觀察療效的研究較少，本研究擬進一步觀察血流動力學穩定后的急性失代償心力衰竭患者心力衰竭的血清學指標變化、心臟重構指標變化、患者心功能分級及活動耐力的改善狀況。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性選擇2018 年1 月至2019年6 月期間于我科住院的急性失代償心力衰竭且使用沙庫巴曲纈沙坦的患者病歷資料?；颊呋€資料見表1。

1.2 納入與排除標準 納入標準：年齡≥18 歲，左室射血分數≤40%，N 端-B 型鈉尿肽前體(NT-proBNP)血清水平≥1800 pg/mL，且患者有液體儲留的癥狀及體征；患者需血流動力學穩定并符合以下條件：收縮壓≥100 mm Hg，24 h 內未使用靜脈利尿劑，24 h內未靜脈使用擴管藥物。排除標準：合并嚴重肝腎功能不全；合并急性心肌梗死；合并全身系統性疾病如惡性腫瘤、肝炎、結核；患有自身免疫性疾??；合并纖維增生性疾病；妊娠期及哺乳期婦女；既往已采用沙庫巴曲纈沙坦治療患者。

1.3 沙庫巴曲纈沙坦應用方法 未曾使用過血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ACEI/ARB)類藥物患者(n=38)依據血壓水平給予患者沙庫巴曲纈沙坦起始劑量[分別為25 mg，每日2 次；或50 mg，每日2 次)；使用ACEI/ARB 類藥物患者，調整為沙庫巴曲纈沙坦，使用ACEI 患者(n=18)需停用36 h 再調整，使用ARB 患者(n=10)可直接替換；每2～4 周滴定調整劑量，據患者情況逐漸滴定至靶劑量(沙庫巴曲97 mg 及纈沙坦103 mg；每日2 次)或最大耐受劑量。

1.4 觀察指標

1.4.1 血液標本采集及檢測 本研究對象住院及隨訪時采集患者肘靜脈全血10 mL，以3000 r/min離心10 min 后取上層血清置于EP 管中，于-20 ℃冰箱保存；血清NT-proBNP 由強生V5600 全自動干化學分析儀檢測血清NT-proBNP，NT-proBNP 監測試劑盒購于強生診斷產品(上海)公司。腎臟功能指標：由強生公司生產的V5600 全自動生化免疫分析儀檢測。

1.4.2 心臟結構指標 主要包括左室舒張末內徑(LVEDD)左室收縮末內徑(LVESD)、左房內徑(LA)、所用儀器為西門子公司SIEMENS2000 型彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率為1.7～3.4 MHz，由我院超聲科2 名經驗豐富的高年資心臟超聲醫師完成。

1.4.3 6 分鐘步行距離(6-MWD) 選擇一段長30 m 的平直走廊，囑患者休息充分后盡快行走，若患者感覺不適中間可停歇，恢復后再繼續，行走過程有我科負責心衰隨訪護士陪同、計時并記錄，6 min 結束并記錄6-MWD。

1.4.4 血壓測量及紐約心功能分級(NYHA) 血壓監測由我科負責心衰隨訪護士測量，測量血壓前靜息休息15 min，取3 次血壓的平均值作血壓記錄。心功能按NYHA 分級進行評估心功能分為4 級。

表1 急性失代償心力衰竭且使用沙庫巴曲纈沙坦患者的基線資料(n=66)

1.5 統計學處理 數據統計分析均在SPSS 22.0中完成。對入院基線資料進行描述，連續型變量經正態性分布檢驗后，符合正態分布的變量使用描述，不符合正態分布的變量采用中位數(四分位間距)描述。入院時、治療后3 個月、治療后6 個月的心臟相關指標比較采用重復測量的方差分析進行比較，對資料進行球型分布檢驗，對不符合球型分布檢驗的數據進行Greenhous-Geisser 校正后進行分析，不同時間點的多重比較采用最小顯著差異法。P ＜0.01 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者基線資料 入選患者74 例，隨訪期間1例患者死亡，3 例患者自行停止藥物治療，4 例患者未能規范隨訪，最終納入分析的患者66 例。其中男性46 例，女性20 例，平均年齡74.0(16.0)歲。心功能Ⅲ級25 例(37.9%)，心功能Ⅳ級41 例(62.1%)。見表1。

2.2 血清學和心臟結構指標變化 患者啟用沙庫巴曲纈沙坦治療(n=66)后，NT-proBNP 水平自3 個月即觀察到下降，6 個月時改善更為明顯，3 月、6 月和使用前相比，差異有統計學意義(F=128.842，P ＜0.001)，如圖1 所示。反映心臟結構和功能的LVEDD、LVESD 和LVEF 亦觀察到類似的現象，治療后3 個月即出現逆重構，6 個月時改善更為明顯(LVEDD：F=94. 780，P ＜0. 001；LVESD：F=137.860，P ＜0.001；LVEF：F=94.071，P ＜0.001)(圖1)。

2.3 血壓和腎功能變化 66 例患者使用沙庫巴曲纈沙坦后腎功能未出現惡化，且觀察到明顯改善(F=22.242，P ＜0.001)，使用前和使用6 月后差異有統計學意義[(92.32 ±31.73) μmol/L 和(84.02 ±21.60) μmol/L，P ＜0.001]。沙庫巴曲纈沙坦對血壓有較明顯的影響(F=70.433，P ＜0.001)，治療6個月后收縮壓平均降低達16.29 mm Hg(P ＜0.001)。見圖2。

2.4 6-MWD 和心功能分級變化 患者入院時、治療3 個月、治療6 個月6-MWD 分別為(181.93 ±35.37)m、(283.31 ±40.08)m、(380.76 ±65.93)m，各時間段之間的相互比較差異均有統計學意義(F=547.934，P ＜0.001)。入院時、治療3 個月、治療6 個月患者心功能Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ級人數構成比分0.0%/0.0%/37.9%/62.1%，0.0%/69.7%/30.3%/0.0%和16.7%/66.7%/16.7%/0.0%，差異有統計學意義(c2=128.542，P ＜0.001)，其中治療3 個月、6 個月和入院時相比，差異有顯著性意義(Z=81.008，P ＜0.001； Z=99.379，P ＜0.001)，治療3 個月和6 個月之間差異無統計學意義(Z=18.371，P=0.147)。

3 討論

急性心力衰竭是由多種病因引起的急性臨床綜合征，心衰癥狀及體征多迅速發生或急性加重，通常需立即入院進行醫療干預，急性心衰是年齡＞65 歲患者住院的主要原因且再住院率及病死率高，預后很差[5-6]。

NT-proBNP 在臨床上常用于判斷心力衰竭嚴重程度、治療效果及遠期預后[7-8]，PIONEER-HF 研究[9]結果提示經沙庫巴曲纈沙坦治療后患者NT-proBNP水平降低明顯，與依那普利治療組比較NT-proBNP 降幅更大，具有明顯統計學意義。與PIONEER-HF研究不同的是本研究雖為樣本量較小的單中心研究，但納入的患者病情更重，入院時心功能分級分布在NYHAⅢ-Ⅳ級，無心功能NYHAⅡ級患者，入院時NT-proBNP 水平明顯高于PIONEERHF 研究，本研究發現經沙庫巴曲纈沙坦治療3 月、6月與入院時相比NT-proBNP 水平明顯降低，且各時間段之間的相互比較仍差異有統計學意義(P ＜0.01)，進一步說明急性失代償心衰血流動力學穩定后盡早使用沙庫巴曲纈沙坦安全有效。

國外多項研究結果顯示沙庫巴曲纈沙坦具有改善心臟逆重構方面的作用[10-11]，本研究發現患者經沙庫巴曲纈沙坦治療3 個月，射血分數提高，6 個月隨訪時發現射血分數進一步提高；且患者入院時左室舒張末內徑、左室收縮末內徑、左房內徑與治療3 個月、6 個月時隨訪時比較有明顯的逆重構作用；Januzzi 等[12]研究結果提示射血分數降低的心衰患者經沙庫巴曲纈沙坦治療6 個月、12 個月、左房容積、左室舒張末內徑、左室收縮末內徑明顯減小，左室射血分數提高明顯，且隨時間推移更明顯。

圖1 急性失代償心力衰竭且使用沙庫巴曲纈沙坦患者的血清學和心臟重構指標變化(n=66)

圖2 急性失代償心力衰竭且使用沙庫巴曲纈沙坦患者的肌酐及收縮壓變化(n=66)

McMurray 等[4]研究發現與單純的腎素血管緊張素轉換酶抑制劑相比，心衰患者使用沙庫巴曲纈沙坦治療腎小球濾過率進展更佳。本研究顯示經使用沙庫巴曲纈沙坦后患者血壓明顯下降，鑒于沙庫巴曲纈沙坦本生具有降壓作用，在隨訪過程中嚴密監測患者血壓及評估患者有無低血壓相關癥狀，患者未出現癥狀性低血壓，也未因血壓下降導致停藥發生。患者腎功能穩定并有改善，腎功能改善可能與以下幾方面相關：(1)逆轉的左室及左室射血分數的提升使得心輸出量增加，腎臟獲得更佳的灌注；(2)因沙庫巴曲纈沙坦阻斷利鈉肽的降解增加利尿作用同時阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統，患者心臟前負荷減輕癥狀改善、尿量增加后減量甚至停用利尿劑，減輕了利尿劑對腎臟的損害，使心腎共同獲益。

國外相關[13]研究發現沙庫巴曲纈沙坦能在短期內明顯改善射血分數降低的心力衰竭患者的活動耐量。本研究顯示患者在使用沙庫巴曲纈沙坦后6-MWD 明顯增加，活動耐力明顯改善。伴隨著患者活動耐量的改善，患者心功能評級亦明顯改善，心功能Ⅰ、Ⅱ級患者比例增加明顯；治療3 月與6 月心功能分級差異無統計學意義，考慮與以下原因相關：(1)沙庫巴曲纈沙坦在用藥早期即能明顯改善患者癥狀；(2)本研究納入對象年齡偏大，且入院時心功能評級皆為Ⅲ、Ⅳ級患者，另多數患者有其他相關合并癥，故一般情況欠佳。

總之，真實世界臨床研究中射血分數降低的ADHF 血流動力學穩定后使用沙庫巴曲纈沙坦治療NT-proBNP 水平明顯降低，左心逆重構明顯，活動耐力明顯提升。本研究不足之處：(1)樣本量偏小，且樣本取自同一醫院，可能會對結果造成偏移；(2)本研究為回顧性分析研究，更確切的結論有待于多中心、大樣本量的前瞻性研究證實。