中藥干預治療反復IVF-ET失敗患者子宮內膜容受性低的系統評價

申萌萌，朱慶文，劉雁峰，馬小娜，徐秀麗

（1.北京中醫藥大學第三附屬醫院，北京 100029；2.北京中醫藥大學中醫學院，北京 100029；3.北京中醫藥大學東直門醫院，北京 100700）

反復體外受精—胚胎移植（in vitro fertilizationembryo transfer,IVF-ET）失敗是生殖領域的棘手問題。胚胎質量一定情況下，子宮內膜容受性[1]是影響IVFET妊娠結局的重要因素。中醫藥治療子宮內膜容受性低取得了良好的臨床療效，顯示了中醫藥的優勢和應用前景[2]。前期我們分別以反復移植失敗、子宮內膜容受性進行檢索，發現大部分文獻中研究對象不符合反復移植失敗診斷標準[3-5]，或多為內膜發育不良、內膜薄者。可見子宮內膜容受性低診斷不明確，影響文獻的篩選納入。根據臨床需要，結合2次檢索結果，最終我們以反復IVF-ET失敗患者為觀察對象，妊娠率、子宮內膜超聲指標為觀察指標的文獻為研究對象，以評價中藥治療子宮內膜容受性低的有效性和安全性，以期為臨床應用提供導向作用。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗、半隨機對照試驗，盲法和語種不限。

1.1.2 研究對象 反復IVF-ET失敗：行IVF-ET/單精子內胞漿注射（intracellular sperm injection,ICSI），胚胎移植失敗2次及2次以上未能妊娠者；未發現宮腔病變或宮腔鏡等手術已治愈者；無輸卵管積水或已結扎；愿意服用中藥治療，擬再次IVF-ET/ICSI者。

1.1.3 干預措施 試驗組采用中藥或中西藥物結合治療，對照組采用西藥或空白對照，2組基礎治療相同，具有可比性。

1.1.4 結局指標 主要指標：1）臨床妊娠率；2）子宮內膜厚度。次要指標：1）胚胎種植率；2）子宮內膜分型；3）移植日子宮內膜血流阻力指數（RI）；4）子宮內膜血流搏動指數（PI）。納入研究必須具備主要指標，次要指標中任意1項或多項。

1.1.5 排除標準 1）合并其他基礎疾病，如排卵障礙、生殖器畸形等；2）同一研究團隊重復發表的文獻；3）實驗基礎研究、綜述等非臨床研究文獻；4）干預措施或對照組使用了符合中醫理論的其他治法，如針灸、推拿等；5）研究方法不符合，如回顧性研究、自身前后對照研究；6）未設置對照組或組間差異大，不具有可比性；7）無原始數據或數據無法利用的文獻。

1.2 檢索策略 本研究文獻檢索分為計算機檢索、手工檢索、其他檢索等。1）計算機檢索：CNKI、VIP、WanFang、SinoMed、Pubmed、Embase、Cochrane Library 7個數據庫，自建庫至2018年1月。2）手工檢索：2000年1月～2018年1月出版的《中華婦產科雜志》《實用婦產科雜志》《中國實用婦科與產科雜志》《生殖與避孕》《中國循證醫學雜志》《中醫雜志》《中華中醫藥雜志》等。3）其他檢索：百度、google互聯網上查找相關文獻。補充查找有關綜述、系統評價中已納入的參考文獻。中文檢索詞包括“中藥”“中醫藥”“中西醫結合”“草藥”“湯藥”“中成藥”“中藥制劑”“體外受精”“胚胎移植”“單精子”“輔助生殖”“IVF”“ET”“ICSI”“ART”“失敗”“反復”等。英文檢索包括“medicine”“Chinese herbs”“plant preparation”“Fertilization in Vitro”“Embryo Transfers”“Assisted Reproductive Technique”等。

1.3 文獻篩選與資料提取 2名評價員依據納入和排除標準獨立篩選文獻，對納入文獻進行資料提取，并交叉核對，意見不一致的內容協商解決。提取資料信息主要包括：1）文獻來源（題目、作者、年份等）；2）研究類型及方法學信息（隨機、盲法等）；3）基本特征（分組、樣本量、療效評價指標等）；4）組間及基線可比性；5）干預及對照措施；6）結局及結果。

1.4 偏倚評價和證據質量評價 在Revman 5.3軟件中建立納入的研究，依Chochrane偏倚風險評價工具對納入研究進行方法學評價。依據Grade評價標準[6]，對證據質量進行評分。1.5 統計學方法 統計分析使用Revman5.3軟件。計量資料用均屬差（mean difference,MD）為療效分析統計量；計數資料用相對危險度（risk ratio,RR）或比值比（odds ratio,OR）表示，各效應量給出95%可信區間（confidence interval,CI）。I2表示異質性大小，0≤I2＜25%，無異質性，用固定效應模型；25%≤I2＜50%存在輕度異質性，50%≤I2＜75%存在中度異質，均選用隨機效應模型；I2≥75%說明異質性很大，分析異質性來源，排除明顯臨床異質性后用隨機效應模型分析[7]。

2 結果

2.1 文獻篩選結果 計算機檢索數據庫CNKI 472篇、VIP 10篇、WanFang 8篇、SinoMed 17篇、Pubmed 2篇、Embase 393篇、Cochrane Library 7篇，共909篇；手工檢索2000年1月—2018年1月出版的《中華婦產科雜志》《實用婦產科雜志》《中國實用婦科與產科雜志》《生殖與避孕》《中國循證醫學雜志》《中醫雜志》《中華中醫藥雜志》，共0篇；網絡檢索Google 0篇、百度 6篇，共6篇，共計915篇。逐層篩選，最終6篇文獻[8-13]納入研究，共計483例患者。文獻篩選流程和結果，見圖1。

2.2 納入文獻的基本特征及方法學質量評價 納入文獻的基本特征見表1，方法學質量評價見表2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 臨床妊娠率 納入6個研究[8-13]，固定效應模型分析顯示，中藥干預組臨床妊娠率高于非中藥干預組（RR=1.84，95%CI=1.43～2.36，P＜0.000 01）。見圖2（低質量證據）。

2.3.2 子宮內膜厚度 6項研究均報道了子宮內膜厚度，1項因數據無法提取剔除。5項研究[8-11,13]Meta分析結果顯示，中藥干預組子宮內膜厚度高于非中藥干預組（WMD=0.68，95%CI=0.06～1.30，P=0.03）。見圖3（低質量證據）。

圖1 文獻篩選流程和結果

表1 最終納入文獻基本情況

表2 納入文獻的基本特征

2.3.3 胚胎種植率 共納入5個研究[8-12]，其中1個研究[12]數據無法統計故剔除。固定效應模型Meta分析結果，中藥干預組胚胎種植率高于非中藥干預組（RR=1.86，95%CI=1.36～2.54，P＜0.000 1）。見圖4（低質量證據）。

2.3.4 子宮內膜分型 納入2項研究[11,13]，隨機效應模型分析示中藥干預組A型和B型子宮內膜所占比例與非中藥干預組無顯著差異（RR=1.33，95%CI=0.76～2.31，P=0.31）。見圖5（極低質量證據）。

2.3.5 子宮內膜PI 共納入4項研究[8,11-13]，隨機效應模型Meta分析提示，中藥干預組子宮內膜PI與非中藥干預組無顯著差異（WMD=-0.31，95%CI=-0.82～0.19，P=0.23）。見圖6（低質量證據）。

2.3.6 子宮內膜RI 共納入4項研究[8,11-13]，隨機效應模型分析結果顯示，中藥干預組子宮內膜RI低于非中藥干預組，差異有顯著性（WMD=-0.19，95%CI=-0.30～0.19，P=0.001）。見圖7（低質量證據）。

2.3.7 不良反應 6項研究均未對不良反應進行描述。

2.4 異質性分析 6個Meta分析結果中3個異質性高，分別為子宮內膜分型、移植日子宮內膜PI和RI，采用隨機性應模型分析。分析其原因：1）子宮內膜超聲結果（分型、血流）受儀器設備、醫生主觀因素影響較大。2）內膜準備方案不同。HRT、自然周期、促排卵等不同內膜準備方案，造成子宮內膜分型差異。3）中藥組成不同、干預時間1～3個月不等，增加了異質性。4）樣本量少，最少30例，最多57例，低樣本量的分析降低了結果的準確性。

2.5 偏倚評價 研究偏倚評價結果，見圖8。

圖2 臨床妊娠率

圖3 子宮內膜厚度

圖4 胚胎種植率

圖5 子宮內膜分型

圖6 子宮內膜PI

圖7 子宮內膜RI

圖8 偏倚評價

2.6 發表偏倚 由于納入Meta分析的文獻只有6篇，故不采用漏斗圖對納入文獻發表偏倚進行評估。

3 討論

3.1 療效分析 本系統評價定量綜合分析結果提示，中藥或中藥聯合西藥干預措施對反復IVF-ET失敗患者子宮內膜容受性低的治療具有一定效果。中藥干預組能夠提高反復IVF-ET失敗患者再次臨床妊娠率、胚胎種植率，增加內膜厚度，降低移植日內膜RI。與非中藥干預組比較，中藥干預組內膜PI和分型無顯著差異。考慮本系統評價和納入文獻的局限性，尚不能得出肯定的結論，仍需要進行多中心、大樣本、雙盲的隨機對照試驗，提供更高質量的證據。

3.2 本研究的局限性 由于中醫藥臨床試驗現狀的限制[14]，結果的解析需要慎重。本研究結果受到的局限性如下：1）臨床隨機對照試驗較少。研究共納入6項研究，病例483例，對本系統評價結果的準確性產生影響。2）干預措施效果評價與納入研究設計等有關。納入研究的方法質量學普遍較低，降低了本系統評價的證據強度。6項研究均提及隨機，5項用“隨機數字表”或“電腦隨機數字生成”，但是未對具體做法進行描述；1項研究提及隨機隱藏，其余均未提及。由于中藥色、味等的特殊性很難實現盲法，1項提及盲法，其余均未提及盲法。雖然中藥干預過程中盲法較難實現，但是可以對結局評價者設盲，遺憾的是沒有一項研究采用。因此納入研究存在選擇性偏倚、實施偏倚和測量偏倚。3）臨床試驗難免出現患者退出或失訪，對此類病例進行報告及意向性分析，有助于保持組間基線平衡等。只有1項研究提及失訪，且未將退出病例納入最終統計分析，其余未提及失訪病例，存在失訪偏倚。4）對照措施的選擇應為安慰劑、空白對照或治療肯定有效的藥物，但納入研究沒有采用安慰劑對照，多為西藥對照，如HRT等。HRT并不是子宮內膜容受性低的國際公認治療方法，而且干預措施多為中藥聯合西藥，因此，即便結果提示與西藥相比，中藥聯合西藥效果好，并不能得出“中藥治療反復IVF-ET/ICSI失敗子宮內膜容受性低有效”的結論。只能證明中藥作為輔助治療效果比單純西藥治療好。5）中醫藥的特殊性。中醫以辨證論治為精髓，注重患者的個體差異；另外處方用藥時也多是中藥復方，講究君、臣、佐、使的配伍關系，以及藥物劑量配比、產地、炮制方法的差異，很難達到循證醫學所要求的一致、統一。6）中藥的安全性是國際關注的熱點問題，但是納入研究均未報道不良反應。

3.3 展望 通過本系統評價可以發現，中藥對改善反復IVF-ET/ICSI失敗患者再次IVF/ICSI臨床妊娠結局和子宮內膜容受性趨勢明確。但是由于缺乏有力的證據，本文評價結果需進一步在高質量證據中驗證。本系統評價為我們今后研究提供了建議：1）注意提高臨床試驗的方法學質量，如隨機方法的隱藏、盲法和安慰劑組的采用，報告退出或失訪病例并交代原因。2）采用國際統一評價標準，盡量不用綜合的療效評價指標。3）監測不良反應并客觀報道。