急性缺血性腦卒中發病機制研究

祖拉葉提玉素甫 祖力胡馬爾玉素甫

【摘要】急性缺血性腦卒中是世界上發病率最高的一種疾病，也是當今社會致殘率，死亡率最高的腦血管疾病。目前診斷是主要依靠病史，查體和影像學檢查。研究表明，急性缺血性腦卒中的發生發展與miRNA關系密切。

【關鍵詞】循環miRNA;急性缺血性腦卒中;研究進展

【中圖分類號】R743.3 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095.6681.2020.1..02

急性缺血性腦卒中是最常見的危害中老年人健康的心腦血管疾病之一，全球每年超過69萬人發生缺血性腦卒中[1]。隨著社會發展與生活質量的提高，在我國急性腦梗塞的發病率明顯增高。腦梗死是因腦血液供應障礙，缺血，缺氧引起的局限性腦組織的缺血性壞死或軟化，進而產生對應神經功能缺損的表現;目前診斷是主要依靠病史，查體和影像學檢查，但是影像學檢查耗費時間長，費用昂貴，部分患者的影像表現不典型。目前臨床上常用的治療方法包括溶栓，降纖，抗凝等治療。目前溶栓治療時間窗限定在3.5～4 h之內，而血液標本是最容易獲得的材料，因此，探索急性腦梗死后的外周血生物標志物miRNA是用于疾病診斷，識別病因，預測病情變化具有重要的應用價值和臨床意義。本文就miRNA與急性缺血性腦卒中之間的關系予以綜述，以便更好的指導腦卒中早期診斷與早期臨床治療。

1 MiRNA的概述

MiRNA是一類廣泛存在于真核細胞質中的長約18～25 nt大小的內源性非編碼單鏈小分子。目前1000多種miRNA分布于人類血液循環及組織細胞內，參與細胞分化，增殖，代謝，凋亡及個體發育等生物過程[3]。MiRNA的成熟過程較復雜，具有高度的時序性，組織特異性和保守型。此過程分別在RNA聚合酶II/Drosha復合酶的作用下轉錄為加帽的初級miRNA（pri-miRNA），在被復合酶作用下割成雙鏈RNA，進一步加工解鏈成為成熟的miRNA分子。miRNA轉錄后與靶信使RNA3'-UTR互補配對，抑制該mRNA的翻譯過程，從而影響相關基因表達[4]。

2 循環中MiRNA的分布

MiRNA存在于組織細胞內，部分也存在于血清，血漿，全血等各種體液中。國內學者張等[2]，采用RNase A酶水解外周血中的miRNA與大分子RNA，經歷3h后發現大分子RNA完全被降解，而一半以上的miRNA是完整性，穩定性并沒有明顯改變。Schenck TL[3]等，在顱腦損傷患者血漿中檢測到了與疾病發生發展密切相關特異表達miRNA-124。這一發現開啟了使用外周血miRNA可作為無創性，診斷疾病，判斷預后的新型生物學標志物，已成為國內外臨床研究的新熱點。

3 外周血miRNA與急性缺血性腦卒中

腦特異性miRNA在中樞神經系統表達豐富，在其他大多數器官不表達或微量表達，并在神經系統發育和功能上起到重要作用的。

3.1 急性缺血性腦卒中miRNA的表達異常

Tan，J.R.等[4]，對比卒中患者與正常人外周血miRNA的表達，首先去除卒中危險因素對mi RNAs異常表達的干擾效應，發現21種miRNA在所有患者中的表達無明顯差異，而293種miRNA在腦卒中患者中異常表達。這些特異表達的miRNA有可能成為缺血性腦卒中潛在的循環血生物標志物。

3.2 miRNA參與急性缺血性卒中神經血管的新生

目前治療缺血腦卒中的關鍵在于側支循環的形成以及新生血管的再生。有研究發現[5]，miR-124參與腦梗死導致的神經再生，作用機制可能是miR-124通過提高P27Kip1和蛋白水平，引起Notch通絡的失活。神經元凋亡的關鍵觸發因素是氧自由基（ROS），miR-145在缺血性腦卒中動物模型中表達上調，注入 mi R-145 的拮抗物（antagomi R-145），可提高神經元中 SOD2 表達水平清楚氧自由基，從而促進神經元髓鞘的形成和再生[12]。據此可推出，這些miRNA為腦卒中的治療方法提供一定的理論基礎。

3.3 急性缺血性腦卒中梗死面積大小與循環血miRNA的關系

Liu [6]等，利用芯片技術研究全腦缺血再灌注后大鼠海馬區miRNA的表達情況，發現再灌注30分鐘，24小時后分別為55種，71種miRNA的表達顯著失調，其中miR-495，miR-143，miR-16的表達明顯增高，而miR-323，miR-338，miR-98，miR-384的表達顯著減少。由此可見，let-7家族成員miR-98的一致性失調，有可能刺激細胞凋亡相關基因的表達，促進缺血卒中的進展。

4 展 望

MiRNA已成為急性缺血性腦卒中研究領域的熱點，與腦卒中發生與發展的關系十分密切。miRNA作為缺血性腦卒中發生的“神經網絡編碼”，為疾病的早期診斷，治療及評估疾病預后的新生物學標志物，因此今后深入研究miRNA與腦卒中相關靶基因相互作用方式，發現缺血性腦卒中外周血特意表達的miRNA標志物，也為缺血性腦卒中基因靶向治療提供新的診治思路。

參考文獻

[1] GoA.S.etal Heart disease and stroke statistics-2014 update：a report from the American Heart Association Circulation，2014.129（3）：e28-e292.。

[2] Zhang L，Hou D，Chen X，et al.Exogenous plant MIR168a specif-ically targets mammalian LDLRAP1：evidence of cross-kingdom reg-ulation by micro RNA[J].Cell Research，2012，22：107-126.

[3] Raitoharju E，Lyytikainen LP，Levula M，et al.miR-21，miR-210，miR-34a，and miR-146a/b are up-regulated in human ath-erosclerotic plaques in the Tampere Vascular Study[J].Athero-clerosis，2011，219（1）：211-217.

[4] Tan，J.R.，et al.，Blood micro RNAs in Low or No Risk Ischemic Stroke Patients.Int J Mol Sci，2013.14（1）：2072-84.

[5] Endo K，Kario K，Koga M et al Impact of early blood pressurevariability on stroke outcomes after thrombolysis：the SAMURAIrt-PA Registry[J].Stroke，2013，44（3）：816-818.

[6] 周景輝，潘 力.2型糖尿病micro RNA表達譜及其信號通路研究2015，4（25）.

本文編輯：董 京