有機膜精確調控傳質的新型溶析結晶及過程強化

盛磊，脫凌晗，姜曉濱，賀高紅

（大連理工大學化工學院,精細化工國家重點實驗室，遼寧省石化行業高效節能分離技術工程實驗室，遼寧大連116024）

溶析結晶是指將溶質溶解于水或其他有機溶劑中，然后向結晶溶液中加入溶析劑，改變原有體系的相平衡，大幅度降低溶質的溶解度從而使溶質快速析出的結晶方式[1-2]。作為一種高效分離和晶體制備方法，溶析結晶在醫藥[1]、無機鹽[3]、食品[4]等領域發揮著重要的作用。溶析結晶可在室溫、常壓下進行，具有能耗低、環境友好的特點[1-5]。溶析結晶過程中，溶析劑加入的瞬時可以產生高過飽和度，需要極高的傳質混合速率才能保證過飽和度的均勻一致；然而，現有結晶器中的混合過程多為毫米級宏觀混合，難以精確控制溶析劑傳質過程[6-7]。溶析劑最常用的加入方法是滴加混合[8-9]，這種方法傳質界面的控制尺度受限，混合效率低，很容易局部爆發成核，產品粒徑分布寬，晶體形貌不規則[10-12]，導致晶體產品的純度、粒度等核心性質不達標。

近年來，研究者一直致力于改進結晶溶液與溶析劑的進料方式、接觸方法[13-15]以及引入外場（超聲波[16-17]、電場、磁場）來提高傳質混合效率和控制精度[18]，表1 為幾種典型調控方法的對比。然而，基于滴加混合的溶析劑的傳質，其混合機理受到毫米或亞毫米尺度的混合設備所限，其調控遠遠大于初始晶核的尺度，不可避免地發生不可控的快速成核、二次成核等現象，微觀混合效率需要進一步提升[23-24]。

膜分離技術是一種環境友好的新型分離技術，已在很多領域與其他分離技術耦合使用，提升整個過程的傳質和分離效率[25-26]。利用膜的微孔道和界面傳質特性來控制溶析劑的分布，有望實現均勻的傳質速率和強化微觀混合過程[27-28]。近年來多孔膜輔助結晶設備[7,29-30]和基于計算流體力學模擬的相關研究[31-33]，已經實現藥品制備[34-35]和混合效率提升[33]，為膜技術在連續結晶過程控制中的進一步研究奠定了基礎。然而，膜輔助溶析劑添加、傳質混合、精確調控成核過程和強化結晶效率的研究尚未見報道。

表1 不同傳質混合調控方法對比

因此，本文通過引入聚醚砜（PES）中空纖維膜組件作為傳質設備，將具有微納尺度孔道的聚合物膜作為溶析劑精確傳質的界面，從本質上改變傳質過程機制，提升效率。在膜輔助溶析結晶過程中，中空纖維膜組件是溶析劑加入的關鍵設備。通過實驗和模型理論研究，證明有機膜調控的溶析結晶對于溶析劑傳質、溶析劑與溶液混合過程具有很好的控制效率和精度。進一步比較了有機膜調控的溶析結晶和傳統溶析結晶所獲得的晶體產品在形貌、粒度分布和流動性上的差異。同時，本研究將系統揭示該種新型溶析結晶在調控傳質過程的精確性、靈敏性、穩定性等方面的優勢。

1 實驗

1.1 實驗藥品及儀器

原料：超純水（分析純）、氯化鈉（分析純）、赤蘚糖醇（分析純）、乙醇（分析純）和聚醚砜（PES）中空纖維膜。PES 膜的結構參數見表2，中空纖維膜組件的參數見表3。

表2 中空纖維膜關鍵參數

表3 中空纖維膜組件關鍵參數

儀器：料液儲罐，玻璃加工定制，750mL；蠕動泵，BT100-2J，保定蘭格恒流泵有限公司；磁力循環泵，PM-10R，上海加興泵業有限公司；電子天平，Adventurer AR，奧豪斯儀器有限公司；攪拌器，OS20-Pro，Dragon Lab；轉子流量計，LZB-4，1.6-16L/h，沈陽北星流量儀表廠；注射泵，TS-1B，保定蘭格恒流泵有限公司。

1.2 膜調控的溶析結晶實驗

圖1 有機膜調控的溶析結晶實驗裝置示意圖

膜調控的溶析結晶實驗裝置流程圖如圖1 所示，盛有溶析劑的儲罐放置在精密電子天平上。電子天平連接電腦，在線監測溶析劑儲罐中乙醇的質量變化，對溶析劑滲透通量進行標定。溶析劑乙醇經由磁力循環泵輸送至膜組件管程，流經中空纖維膜絲后循環至溶析劑儲罐，形成溶析劑的閉合回路。配制好的飽和結晶溶液，一部分由蠕動泵輸送至結晶器中，再經另一個蠕動泵將飽和溶液輸送到中空纖維膜組件的殼程，溶液從膜組件殼程流出后循環至結晶器中。溶析劑乙醇從管程滲透至殼層，飽和溶液與之充分接觸，達到過飽和的狀態，析出晶體。與電腦相連的高速攝像機可以實時監測中空纖維膜表面的動態液層形成、晶體的成核和生長等現象。膜組件中的晶體會隨結晶溶液輸送至結晶釜中進行熟化，而后沉積在結晶器底部，將其排出，經過濾干燥后得到晶體產品。實驗結束后，將晶體產品收集后進行表征分析，用超純水清洗管路及膜組件。

1.3 傳統溶析結晶對比實驗

傳統溶析結晶裝置流程如圖2所示，首先將配制好的飽和溶液加入結晶器中，同時打開攪拌器，使氯化鈉溶液在室溫條件下維持平衡狀態。利用注射泵向結晶器中滴加乙醇（加入速率與膜調控的溶析結晶過程保持一致），使結晶溶液達到過飽和狀態，從而析出晶體。飽和溶液的初始濃度、操作溫度、操作時間等參數均與膜輔助溶析結晶過程保持一致，所獲得的晶體產品使用相同的分析方法進行測試和表征。

圖2 傳統溶析結晶對比實驗裝置示意圖

1.4 晶體產品的表征

制備的晶體產品通過顯微鏡、場發射掃描電子顯微鏡（SEM）、激光粒度分析儀進行分析，表征晶體產品的形貌以及粒度分布。

2 結果與討論

2.1 中空纖維膜調控的溶析結晶傳質機理

本研究中選取微親水且高度親和有機溶劑的聚醚砜（PES）中空纖維膜（膜的斷面和表面電鏡圖如圖3所示），該膜對有機溶液有較好的耐受能力，在一定時間內PES中空纖維膜不會受到有機溶液的影響，能夠保持良好的傳質穩定性，通過徹底的清洗能夠恢復膜的選擇性能，能夠重復使用。

圖3 PES中空纖維膜的斷面和表面電鏡圖

中空纖維膜調控的溶析結晶機理圖如圖4 所示，由于所采用的中空纖維膜是一種微親水、強親油的PES膜，因此可以被溶析劑乙醇完全浸潤。溶析劑可以在膜的外表面快速潤濕并鋪展，將膜外表面完全包覆，形成具有一定厚度的穩定液膜層。待殼程的結晶溶液流過時，將溶析劑帶走，膜絲內部的溶析劑在壓力差的推動下立刻進行補充，液膜層不斷更新，實現溶析劑的穩定加入和混合過程。通過保持操作條件，維持中空纖維膜內外的壓差可保證膜外側的結晶溶液不會發生返混滲透到膜絲內部。

圖4 中空纖維膜調控的溶析結晶傳質過程示意圖

整個膜輔助溶析結晶過程的傳質分為兩個過程：其一是溶析劑的跨膜傳質過程，管內的溶析劑在壓力梯度的驅動下透過中空纖維膜，并在膜絲的殼程表面產生溶析劑液膜層；其二為溶析劑與結晶溶液在膜滲透一側的微觀混合過程，在溶析劑液膜層與結晶溶液的界面處發生傳質，在較低的過飽和度和較低的成核速率下成核。整個過程的傳質推動力主要來自于液膜層的不斷更新，根據上述傳質機理，溶析劑的滲透速率J可以表示為式(1)。

式中，ΔP為膜內外側的壓差，Pa；K為總傳質系數；Km，Kl分別是中空纖維膜傳質系數和液膜更新傳質系數；Dm是溶析劑在溶液中的擴散系數，m2/s；ε為膜的孔隙率；δ為膜的厚度，m；τ為膜的迂曲度。α是放大因子，約為2000，Re為殼程溶液的雷諾數。

ΔP的計算可根據伯努利方程確定，伯努利方程如式(5)所示。

其中，Pi是溶液內的壓力，Pa；ρi是溶液的密度，kg/m3；ui為流體流速，m/s；g是重力加速度，m/s2；hi是膜組件某一位置所處的高度，m；C是常數。

當膜組件垂直放置時，某一水平面上膜絲的內外側處于同一高度，膜內外之間列的伯努利方程可簡化為式(6)。

圖5 中空纖維膜表面在線觀測圖

圖5 高速攝像機下膜表面的動態液層監測圖。從圖5(a)可以看到中空纖維膜的外表面被溶析劑包覆，形成了穩定的溶析劑液膜層，在這個液膜層的邊界處和結晶溶液（NaCl水溶液）進行混合傳質，實現結晶。證實了圖4所提出的中空纖維膜傳質機理，為膜調控的結晶應用研究提供了理論支撐。從圖5(b)可以看到，在連續的溶析結晶過程中，膜絲外表面不會有晶核的黏附，溶析劑液膜層的存在可以有效地保護膜表面不受晶體顆粒污染，這是該技術實現連續工業應用的重要保障。

2.2 溶析劑滲透通量的調控分析

進行長時間的運行后，根據電腦記錄的溶析劑乙醇質量變化，獲得了溶析劑的跨膜滲透通量曲線（圖6）。在穩定操作的過程中，溶析劑的滲透通量在經歷初始階段的下降后，很快達到穩定，基本上維持不變，這表明在穩定的操作壓差和液膜更新速率下，膜調控的溶析結晶過程能夠提供一個穩定、準確的溶析劑加入速率。連續運行6h，通量仍無明顯變化。

圖6 氯化鈉膜輔助溶析結晶過程溶析劑（乙醇）滲透速率圖

由式(6)可知，管程與殼程的流速對于滲透壓力有顯著影響。因此，設計周期性改變流速下的滲透通量實驗，并得到對應的滲透通量圖（圖7）。圖7(a)是在保持管程流速一定下改變殼程流速得到的通量變化圖，從此圖中可以看出，溶析劑的滲透通量對于殼程流速的變化比較靈敏，殼程流速增加，溶析劑的滲透通量也會增加，且呈現理想的線性變化趨勢，溶析劑滲透量的變化趨勢與殼程流速變化一致，沒有時間延遲。圖7(b)是殼程流速不變情況下管程流速變化對滲透通量的影響實驗結果，可以看到，管程流速變化與滲透通量變化趨勢之間的關聯性很差，滲透通量變化不穩定，對于滲透通量的調節性能較低。這也驗證了膜調控的溶析結晶過程中，溶析劑的傳質過程是以膜外表面液膜在殼程流體作用下的液膜更新機制為主導。同時，由式（6），ΔP與殼程流速的平方（uo2）成正比，圖7(a)所揭示的規律有效地驗證了所提出的中空纖維膜調控的溶析結晶傳質機理：殼程流速的變化，影響結晶溶液與溶析劑液膜層的直接接觸，改變液膜更新速率，進而影響滲透通量。因此，膜組件殼程流速可以認為是調節滲透通量變化的有效參數。

圖7 膜輔助溶析結晶過程溶析劑隨膜內側流速和外側流速變化的滲透通量曲線

2.3 晶體產品表征

通過顯微鏡和電鏡對兩種溶析結晶方法得到的氯化鈉晶體進行形貌和粒度分布的表征，計算兩種晶體的變異系數（CV），其計算方法如式(7)。

其中，σ為晶體顆粒整體的標準偏差，μm；μ為晶體顆粒的平均值，μm。CV體現了粒徑的離散程度，CV值越小，粒度分布越窄，粒度越均勻。

圖8 膜輔助溶析結晶與傳統溶析結晶得到的氯化鈉晶體形貌對比圖

圖8是通過膜輔助溶析結晶過程和傳統溶析結晶過程得到的氯化鈉晶體形貌對比。從圖8可以看出，在溶析劑加入速率相同的條件下，膜輔助溶析結晶的氯化鈉晶體產品表面平整光滑，沒有明顯缺陷，輪廓清晰，形貌更加規則，無團聚現象。相比而言，傳統滴加溶析結晶得到的晶體產品出現了嚴重的團聚現象，晶體生長不完全，表面不平整，大部分的晶體形貌都是初級晶核的形貌。兩者形貌對比說明膜輔助溶析結晶獲得的晶體優于傳統溶析結晶獲得的晶體，對于晶體形貌的調控有著突出的優勢。由于傳統溶析結晶是滴加式進料，滴加點周圍的過飽和度極高，很容易發生爆發成核現象，晶體的生長環境受到限制，得到的晶體形貌不規則。而中空纖維膜表面的液膜更新加入機制，使得溶析劑能夠均勻的加入到結晶溶液中，消除了爆發成核現象，結晶器內部的過飽和度均勻，晶體的生長環境良好，所獲得的晶體形貌也就更加規整。

從兩種方法得到的氯化鈉晶體粒度分布圖（圖9）來看，膜輔助過程的優勢更加明顯。相對于傳統溶析結晶過程，膜輔助溶析結晶得到晶體的粒徑分布更窄，晶體的尺寸更大，變異系數下降至43.5，粒度更加均一。由于液膜層的存在，溶析劑加入到結晶溶液中的方式更加均勻分散，為晶體提供了一個溫和、穩定的生長環境，避免了傳統溶析結晶過程中的爆發成核現象，使得晶體分布更集中，生長完全。

2.4 抗污染性能

圖9 膜輔助溶析結晶和傳統溶析結晶得到氯化鈉晶體的粒度分布

膜污染問題是制約膜過程工業應用的主要問題，膜表面的晶體附著會使傳質通量下降，因此對本實驗中所采用的PES中空纖維膜進行抗污染性能的表征尤為重要。對一個膜組件進行多次的使用、清洗，測定溶析劑滲透通量的變化以及接觸角，研究所采用的膜的穩定性和重復性。結果如圖10(a)所示，經過多次的重復使用后，滲透通量基本保持不變，說明所選用的膜應用到膜輔助溶析結晶過程具有良好的穩定性和可重復性。從圖10(b)可知，長時間使用后，膜絲的接觸角基本無變化，這說明膜絲的性質也很穩定。由于操作的穩定性和重復性能良好，保證了晶體的連續化生產和過程調控的穩定性。

對使用后的膜絲進行電鏡表征，結果如圖10(c)和(d)所示。使用過的PES中空纖維膜的表面和斷面均沒有發現NaCl 晶體存在，且表面平整，沒有損壞，膜絲的內部結構沒有改變。說明在合適的流速調控下，溶析劑不斷的從膜絲內部滲透到外部，沒有對膜的表面產生污染現象。殼程的結晶溶液在液膜層與溶析劑進行傳質，沒有與中空纖維膜表面直接接觸，避免了異相成核現象的發生。

圖10 有機膜重復使用多次后的性能及形貌

2.5 膜輔助溶析結晶在赤蘚糖醇制備中的應用

中空纖維膜輔助溶析結晶會在膜絲外表面形成一層溶析劑液膜，一方面強化了微觀傳質，另一方面避免了膜表面晶體的附著，可以實現晶體形貌和粒度分布的精確調控。因此，在藥物赤蘚糖醇的制備過程中使用中空纖維膜輔助溶析結晶技術，拓展應用范圍。赤蘚糖醇溶析結晶實驗室中，所使用的溶析劑仍為乙醇。

同理，對膜輔助過程和傳統過程得到赤蘚糖醇晶體進行電鏡表征，結果如圖11 所示。從圖中可以看出，傳統溶析結晶在相應的溶析劑加入速率下，得到的赤蘚糖醇晶體由于爆發成核、二次成核的發生，團聚嚴重，使得晶體形貌多為圓形或橢球形，晶體輪廓不清晰，說明該制備過程速率過高，傳統溶析結晶技術無法有效制備性質理想的晶體產品。膜輔助過程得到的赤蘚糖醇晶體形貌輪廓清晰，棱角分明，晶體的尺寸分布均勻，生長良好。這說明中空纖維膜的引入，在溶析劑與飽和赤蘚糖醇溶液之間提供了很大的傳質界面，使得溶析劑的加入由毫米級的宏觀混合降低到微米級的微觀混合，避免了爆發成核，為晶體的成核、生長提供了溫和環境，進一步通過精確調控的傳質過程強化混合效率，保持高飽和度和高效結晶過程。

圖11 赤蘚糖醇電鏡圖

圖12 赤蘚糖醇晶體的休止角

晶體粉末的形貌結構以及粒度分布會影響到晶體的流動性，而流動性又是藥物性質評價標準的關鍵指標之一。休止角是在靜止平衡態下，晶體堆積層的自由斜面與水平面所形成的最大角。本論文所測晶體休止角由注入法測得，結果如圖12 所示。圖12 結果顯示膜輔助過程的晶體和傳統滴加過程的晶體的休止角分別為38°和63.5°，可以看出膜輔助溶析結晶得到的赤蘚糖醇晶體流動性更好，進一步說明了膜輔助過程得到的晶體形貌均勻，粒度分布均勻。而傳統滴加過程得到的晶體表面粗糙，分散性較差，無法獲得高品質晶體。

晶體的收率和產量是膜輔助結晶技術在藥物生產領域應用的關鍵指標之一，對得到的赤蘚糖醇晶體產量進行表征，容時生產能力（P.C.）的計算如式(8)。

其中，P.C.為容時生產能力，kg/(m3·h)；mP為獲得的晶體質量；V是結晶器體積，τ是結晶時間。生產能力P.C.體現的是單位時間單位結晶器體積的生產效率，P.C.越大，說明產量越高。在赤蘚糖醇的膜輔助溶析結晶過程中，收率為75%，P.C.為16.0kg/(m3·h)，而傳統溶析結晶過程的P.C.值僅為8.9kg/(m3·h)。由于膜輔助結晶過程的裝填密度較大，所需結晶器體積相比于傳統溶析結晶過程可以降低40%～50%。

3 結論

本文引入PES中空纖維膜作為溶析劑與結晶溶液的傳質界面，開發了一種新型溶析結晶技術，并研究了膜調控傳質的溶析結晶過程強化機制，主要結論如下。

（1）膜調控的過程溶析劑滲透通量可以在較長時間內保持不變，可以提供穩定的驅動力；通過調節流速可對滲透通量進行精確調控，滲透通量對管程一側流速的變化更加靈敏，流速越大，膜內外兩側的驅動力越大，溶析劑滲透速率越快。

（2）以膜表面形成的溶析劑液膜層為傳質界面，提高了溶析劑傳質的面積，實現了溶析劑與結晶溶液的精確傳質混合和過程強化，有效地解決了過飽和度不均勻的問題。通過膜輔助溶析結晶獲得的氯化鈉晶體產品，在晶體形貌、粒徑分布、變異系數方面都比傳統滴加溶析結晶獲得的產品好。

（3）由于結晶溶液與膜表面未進行直接接觸，膜調控的過程抗污染性能優異，經過簡單清洗、重復利用多次后，滲透通量幾乎沒有下降。膜絲斷面和內外表面均沒有晶體結垢，并且膜內部孔道清晰，結構平整，沒有破損，整個過程穩定，可長期運行。

（4）膜調控的溶析結晶技術可用于藥物赤蘚糖醇的制備，所得晶體的形貌、流動性方面都比傳統滴加過程獲得的晶體質量高，可用于藥物的連續化生產過程；對于這一新型結晶過程的操作參數和設備還可進一步改進，以提高結晶產率和生產效率。