N-氨基酰基甲脒類化合物的合成研究

張 磊，張艷慧，阿不都熱合曼·烏斯曼

(新疆師范大學化學化工學院，新疆 烏魯木齊 830054)

圖1 N-氨基酰基甲脒類化合物的合成路線Fig.1 Synthetic route of N-aminoacyl formamidines

1 實驗

1.1 試劑與儀器

N-取代脲參照文獻[14]方法合成；其它試劑均為市售分析純。

XT4-100B型熔點測定儀，天津天光光學儀器有限公司；Varian Enity Inova-400MHz型核磁共振儀，美國Varian公司；1200 LC/MS型質譜儀，美國Agilent公司。

1.2 合成方法

N-氨基酰基甲脒類化合物(Ⅰa～Ⅰo) 的合成通法：在10 mL圓底燒瓶中一次加入1.5 mmol甲酰胺(Ⅲ)、3 mL二氯甲烷(DCM)、含152.3 mg(1.2 mmol)草酰氯的二氯甲烷溶液，室溫攪拌；再加入1 mmolN-取代脲(Ⅱ)，攪拌數小時；TLC跟蹤反應完成后，直接加入0.33 mL(2.4 mmol)三乙胺以中和反應產生的鹽酸，蒸除溶劑，殘余物經硅膠柱層析(洗脫劑：二氯甲烷-甲醇)純化得化合物Ⅰa～Ⅰo。

2 結果與討論

2.1 目標化合物表征

N,N-二甲基-N′-(苯基氨酰基)甲脒(Ⅰa):白色固體,產率94%,m.p.114～116 ℃。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.49(s,1H),7.51～7.48(m,2H),7.28～7.23(m,3H),7.01～6.96(m,1H),3.07(s,3H),3.01(s,3H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:161.9,160.5,139.3,128.8,122.7,118.8,41.1,34.9;ESI-MS,m/z:192.10[M+H]+。

N,N-二甲基-N′-(4-氯苯基氨酰基)甲脒(Ⅰb):白色固體,產率93%,m.p.122～124 ℃。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.46(s,1H),7.65(s,1H),7.45(d,J=8.4 Hz,2H),7.18(d,J=8.8 Hz,2H),3.05(s,3H),2.96(s,3H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:161.8,160.6,138.1,128.7,127.2,119.8,41.2,35.0;ESI-MS,m/z:226.09[M+H]+。

N,N-二甲基-N′-(3-甲基苯基氨酰基)甲脒(Ⅰc):白色固體,產率95%,m.p.119～121 ℃。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.49(s,1H),7.37(s,1H),7.27(d,J=8.4 Hz,1H),7.15(t,J=7.6 Hz,2H),6.81(d,J=8 Hz,1H),3.08(s,3H),3.02(s,3H),2.30(s,3H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:161.0,160.5,139.2,138.6,128.6,123.5,119.3,115.8,41.2,34.9,21.5;ESI-MS,m/z:206.15[M+H]+。

N,N-二甲基-N′-(4-甲氧基苯基氨酰基)甲脒(Ⅰd):白色固體,產率91%,m.p.95～96 ℃。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.48(s,1H),7.39(d,J=9.2 Hz,2H),7.13(s,1H),6.83～6.79(m,2H),3.74(s,3H),3.07(s,3H),3.00(s,3H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:162.0,160.4,155.4,132.4,120.6,114.0,55.4,41.1,34.9;ESI-MS,m/z:222.15[M+H]+。

N,N-二甲基-N′-(4-叔丁基苯基氨酰基)甲脒(Ⅰe):白色固體,產率98%,m.p.101～103 ℃。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ：8.49(s,1H),7.42(d,J=8.8 Hz,2H),7.28(d,J=8 Hz,2H),7.12(s,1H),3.08(s,3H),3.01(s,3H),1.27(s,9H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:161.9,160.5,145.5,136.6,125.6,118.6,41.1,34.9,34.2,31.3;ESI-MS,m/z:248.19[M+H]+。

N,N-二甲基-N′-(3,4-二甲基苯基氨酰基)甲脒(Ⅰf):白色固體,產率96%,m.p.85～89 ℃。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.49(s,1H),7.80(d,J=8 Hz,1H),6.95(t,J=7.6 Hz,2H),6.83(s,1H),3.08(s,3H),3.02(s,3H),2.24～2.22(d,J=8.4 Hz,6H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:162.2,160.6,134.5,130.8,127.1,121.6,41.1,34.9,20.7,17.7;ESI-MS,m/z:220.13[M+H]+。

N,N-二甲基-N′-(1-萘基氨酰基)甲脒(Ⅰg):油狀物,產率93%。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.55(s,1H),8.10(d,J=7.6 Hz,1H),7.95～7.81(m,2H),7.58(d,J=8.4 Hz,2H),7.49～7.42(m,3H),3.09(s,3H),3.06(s,3H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:162.6,160.8,134.0,133.9,128.6,125.9,125.7,125.6,123.9,120.7,118.4,41.1,35.0;ESI-MS,m/z:242.11[M+H]+。

N,N-二乙基-N′-(苯基氨酰基)甲脒(Ⅰh):白色固體,產率91%,m.p.118～119 ℃。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.51(s,1H),7.51(d,J=7.6 Hz,2H),7.26(t,J=8 Hz,2H),7.15(s,1H),7.00(t,J=8 Hz,1H),3.48(q,J=7.2 Hz,2H),3.34(q,J=7.2 Hz,2H),1.23(t,J=7.2 Hz,3H),1.18(t,J=7.2 Hz,3H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:162.2,159.5,139.4,128.8,122.5,118.6,46.6,40.2,14.6,12.2;ESI-MS,m/z:220.17[M+H]+。

N,N-二異丙基-N′-(苯基氨酰基)甲脒(Ⅰi):白色固體,產率88%,m.p.55～58 ℃。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.69(s,1H),7.52(d,J=8 Hz,2H),7.26(t,J=8 Hz,3H),6.99(t,J=7.2 Hz,1H),4.78～4.66(m,1H),3.65～3.58(m,1H),1.29(d,J=7.8 Hz,3H),1.21(d,J=7.8 Hz,3H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:162.4,157.5,139.9,128.6,122.2,118.5,47.0,23.7,19.6;ESI-MS,m/z:248.19[M+H]+。

N,N-二正丁基-N′-(苯基氨酰基)甲脒(Ⅰj):白色固體,產率86%,m.p.99～102 ℃。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.52(s,1H),7.52(d,J=7.6 Hz,2H),7.37(bs,1H),7.26(t,J=8.0 Hz,2H),6.98(t,J=7.2 Hz,1H),3.40(t,J=7.6 Hz,2H),2.65(t,J=7.6 Hz,2H),1.59～1.52(m,4H),1.34～1.27(m,4H),0.92(t,J=7.6 Hz，6H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:162.2,160.2,139.7,128.7,122.4,118.6,52.0,45.6,30.8,28.8,20.1,19.6,13.7,13.6;ESI-MS,m/z:276.22[M+H]+。

N-(1-哌啶基) -N′-(苯基氨酰基)甲脒(Ⅰk):白色固體,產率75%,m.p.157～162 ℃。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.52(s,1H),7.53(d,J=8.0 Hz,2H),7.31～7.26(m,3H),7.04～6.99(m,1H),3.75～3.63(m,4H),3.49～3.40(m,2H),1.67～1.60(m,4H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:159.1,139.6,128.8,122.8,118.8,66.0,51.6,43.8,25.0;ESI-MS,m/z:232.15[M+H]+。

N-(1-嗎啉基)-N′-(苯基氨酰基)甲脒(Ⅰl):白色固體,產率68%,m.p.156～168 ℃。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.51(s,1H),7.49(d,J=8.0 Hz，2H),7.28～7.26(m,3H),3.69(t,J=5.6 Hz,5H),3.43(d,J=4 Hz,2H),1.64(s,1H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:161.8,139.4,128.8,122.8,118.8,66.9,66.0,51.6,50.0;ESI-MS,m/z:234.10[M+H]+。

N,N-二甲基-N′-(甲基氨酰基)甲脒(Ⅰm):白色固體,產率95%,m.p.97～99 ℃。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.40(s,1H),5.19(s,1H),3.02(s,3H),2.94(s,3H),2.81(d,J=4.8 Hz,3H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:164.9,160.1,40.9,34.6,27.0;ESI-MS,m/z:130.13[M+H]+。

N,N-二甲基-N′-(芐基氨酰基)甲脒(Ⅰn):白色固體,產率85%,m.p.83～85 ℃。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.45(s,1H),7.29～7.21(m,5H),5.53(s,1H),4.43(d,J=6.0 Hz,2H),3.04(s,3H),2.95(s,3H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:164.2,160.4,139.2,128.4,127.5,127.0,44.5,40.9,34.7;ESI-MS,m/z:206.11[M+H]+。

N,N-二甲基-N,N′-(二芐基氨酰基)甲脒(Ⅰo):白色固體,產率85%,m.p.96～97 ℃。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.53(s,1H),7.28～7.21(m,10H),4.73(s,2H),4.53(s,2H),3.07(s,3H),2.97(s,3H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:164.6,160.7,139.0,138.4,128.3,128.3,128.0,127.7,126.9,49.3,48.0,40.8,34.8;ESI-MS,m/z:296.19[M+H]+。

2.2 反應條件優化

以N-甲基脲(Ⅱm)與N,N-二甲基甲酰胺(DMF,Ⅲa)作為模板底物,合成得到N-氨基酰基甲脒類化合物Ⅰm(圖2)。分別考察活化劑、溶劑、反應溫度及底物投料比(N-甲基脲、 DMF、活化劑的物質的量比)對反應的影響,結果見表1。

圖2 N-氨基酰基甲脒類化合物Ⅰm的合成路線Fig.2 Synthetic route of N-aminoacyl formamidine Ⅰm

表1反應條件優化結果

Tab.1 Results of optimization of reaction conditions

注：溶劑用量均為3 mL,DCE為二氯乙烷，產率為分離產率。

從表1可知：(1)在以三氯甲烷為溶劑、反應溫度為60 ℃、n(N-甲基脲)∶n(DMF)∶n(活化劑)為1.0∶1.5∶1.0下進行反應,考察活化劑對反應的影響(1#～5#)。以氯化亞砜為活化劑時,產率為60%；以三氯氧磷和草酰氯為活化劑時,反應順利進行,產率均達到80%以上；以磺酰氯為活化劑時,反應效果較差,產率僅為27%；以三氟乙酸酐為活化劑時,則根本沒有發生反應。考慮到草酰氯比三氯氧磷更為綠色環保,因此，選擇草酰氯為活化劑。

(2)在以草酰氯為活化劑、反應溫度為60 ℃、n(N-甲基脲)∶n(DMF)∶n(活化劑)為1.0∶1.5∶1.0下進行反應,考察溶劑對反應的影響(6#～9#)。當DMF既作為底物又作為溶劑時,產率只有10%,說明溶劑對反應影響較大；而以DCM、DCE、PhCl為溶劑時,產率均較高,尤以DCM為溶劑時的產率最高。因此,選擇DCM為溶劑。

(3)在以草酰氯為活化劑、DCM為溶劑、n(N-甲基脲)∶n(DMF)∶n(活化劑)為1.0∶1.5∶1.0下進行反應,考察反應溫度對反應的影響(9#～11#)。當反應溫度從60 ℃降至40 ℃、再降至室溫時,產率沒有受到影響,均能達到80%。因此,選擇室溫為反應溫度。

(4)在以草酰氯為活化劑、DCM為溶劑、室溫下進行反應,考察底物投料比對反應的影響(11#～14#)。保持n(N-甲基脲)∶n(DMF)為1.0∶1.5,當活化劑占比從1.0增加到1.2時,產率提高到85%；當活化劑占比繼續增加到1.5時,產率沒有提高,仍然為85%；保持n(N-甲基脲)∶n(活化劑)為1.0∶1.2,當DMF占比從1.5減少到1.2時,產率降至76%；而當不添加活化劑時,則根本沒有發生反應(15#)。因此,選擇底物投料比為n(N-甲基脲)∶n(DMF)∶n(活化劑)為1.0∶1.5∶1.2。

綜上,N-甲基脲(Ⅱm)與N,N-二甲基甲酰胺(DMF,Ⅲa)反應合成N-氨基酰基甲脒類化合物Ⅰm的最優反應條件為：以草酰氯為活化劑、以DCM為溶劑、n(N-甲基脲)∶n(DMF)∶n(草酰氯)為1.0∶1.5∶1.2、反應溫度為室溫、反應時間為1 h。

2.3 反應底物擴展

在確定了Ⅰm的最佳反應條件后,對反應底物進行了擴展：

(1)以DMF為原料,考察了不同芳香族單取代脲對反應的影響。以N-苯基脲為底物時，得到了高產率(94%)的目標化合物Ⅰa；當芳香族單取代脲的苯環上存在各種供電子或吸電子取代基(-Cl、-CH3、-OCH3、-tBu等)時，均可得到很高產率的目標化合物(Ⅰb～Ⅰf)；以空間位阻較大的N-萘基脲作為底物時，也得到產率93%的目標化合物Ⅰg。這表明,芳香族單取代脲中苯環上的取代基對反應的影響不大。

(2)考察了不同甲酰胺對反應的影響。以N-苯基脲為原料,分別與N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二異丙基甲酰胺和N,N-二丁基甲酰胺反應得到的目標化合物(Ⅰh～Ⅰj)的產率有所降低。究其原因,很可能是受空間位阻的影響,為此,選用空間位阻更大的哌啶-1-甲醛和N-甲酰基嗎啉與N-苯基脲反應,但得到的目標化合物Ⅰk和Ⅰl的產率明顯下降,分別為75%和68%。在最佳反應條件下,把DMF換成N,N-二甲基乙酰胺(DMA)時反應很難發生。這表明,酰胺的空間位阻對反應的影響很大。

(3)以DMF為原料,考察了脂肪族取代脲對反應的影響。選用脂肪族單取代脲N-甲基脲和N-芐基脲與DMF反應,得到的目標化合物Ⅰm和Ⅰn的產率分別為95%和85%；選用脂肪族雙取代脲N,N-二芐基脲與DMF反應得到的目標化合物Ⅰo的產率為85%。這表明,脂肪族單(雙)取代脲對反應的影響不大。

綜上,N-取代脲的結構特點對N-氨基酰基甲脒類化合物的合成影響不是很大,而甲酰胺的空間位阻則是影響N-氨基酰基甲脒類化合物合成的主要因素。

3 結論

首次報道了N-氨基酰基甲脒類化合物的高效合成方法。以N-取代脲和甲酰胺為原料,以草酰氯為活化劑,以二氯甲烷為溶劑,在n(N-取代脲)∶n(甲酰胺)∶n(草酰氯)為1.0∶1.5∶1.2時，室溫反應1～4 h可得到產率高達98%的目標化合物。該方法具有底物范圍廣、操作簡便、反應條件溫和、反應時間短、產率高等優點。