慢性失眠障礙患者多導(dǎo)睡眠圖與事件相關(guān)電位P300 的相關(guān)性研究

王雀良， 林靜宜， 謝志兵

（珠海市慢性病防治中心 精神衛(wèi)生科， 廣東 珠海519000）

失眠是最為常見的睡眠障礙， 也是臨床最普遍的主訴， 且易呈慢性化病程。 慢性失眠障礙 （CID） 是持續(xù)至少3 個月，每周至少3 次主要表現(xiàn)為睡眠起始及維持困難等多種睡眠異常癥狀的疾病， 可導(dǎo)致個體對睡眠數(shù)量和／或質(zhì)量的不滿足， 并引起日間功能受損［1］。 失眠患者常主訴存在一定程度的認知功能損害， 如注意力不集中、 記憶及警覺性下降、 運動和執(zhí)行功能損害等。 據(jù)統(tǒng)計， 約10%的成年人患有CID， 患者常因認知功能損害而嚴重影響工作、 學(xué)習(xí)和生活， 甚至可能引發(fā)惡性意外事故。 有研究［2－3］對CID 患者進行神經(jīng)心理測驗和認知功能量表評估， 發(fā)現(xiàn)患者注意力、 記憶力、 執(zhí)行功能等認知功能均受損。 對患者進行電生理學(xué)測試， 發(fā)現(xiàn)事件相關(guān)電位P3 潛伏期延長、 波幅降低， 且與主觀睡眠障礙量表PSQI 評分呈正相關(guān)［4］。 然而， 目前較缺乏CID 患者客觀睡眠數(shù)據(jù)與評估認知功能損害的事件相關(guān)電位數(shù)據(jù)間關(guān)系的研究。 因此， 本研究嘗試對CID 患者進行多導(dǎo)睡眠圖 （PSG） 和事件相關(guān)電位P300 檢測， 探討CID 患者PSG 睡眠特征與認知功能的關(guān)系， 為揭示睡眠結(jié)構(gòu)與認知功能之間關(guān)系提供一定依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2016 年6 月至2018 年6 月在我中心精神衛(wèi)生科門診就診的CID 患者33 例為研究組， 均符合 《國際睡眠障礙分類》 第三版 （ICSD-3） CID 的診斷標準［5］。 患者小學(xué)及以上文化程度， 聽力正常， 右利手。 排除標準： 合并其他精神障礙及睡眠疾病； 嚴重軀體疾病或顱腦外傷史； 妊娠期或哺乳期婦女； 不合作者。 其中男14 例， 女19 例； 年齡18 ～65歲， 平均 （43.06 ± 13.30） 歲； 病程6 ～74 個月， 平均 （25.77± 17.52） 個月； 受教育年限6 ～19 年， 平均 （12.93 ± 3.71）年。 另選擇睡眠良好、 身心健康正常的30 人作為對照組， 來源于我中心的工作人員、 親友及其他志愿者， 相互間無血緣關(guān)系， 與患者之間也無血緣關(guān)系， 排除有嚴重軀體疾病、 精神障礙、 睡眠障礙患者及妊娠期、 哺乳期婦女。 其中男12 例， 女18 例； 年齡18 ～61 歲， 平均 （38.53 ± 11.48） 歲； 受教育年限6 ～19 年， 平均 （13.43 ± 3.50） 年。 兩組的一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P ＞0.05）， 具有可比性。 兩組均由本人簽署知情同意書， 經(jīng)本中心倫理委員會同意后納入研究。

1.2 方法

1.2.1PSG 和P300 檢查前安排 患者檢查前未服用鎮(zhèn)靜催眠類藥物及抗精神病藥物； 若已服藥則予以1 周的藥物清洗期后再行檢查； 月經(jīng)期女性待非月經(jīng)期再行檢查； 檢查前24 h 避免飲酒、 服藥、 攝入過量咖啡因或尼古丁、 過度運動等影響腦電活動行為。

1.2.2PSG 檢查 采用澳大利亞COMPUMEDIC 44 導(dǎo)Somte PSG監(jiān)測儀， 以國際標準 “10-20” 電極安置系統(tǒng)進行電極安置。導(dǎo) 聯(lián) 選 擇： 腦 電 圖8 導(dǎo) （F3、 F4、 C3、 C4、 O1、 O2、 M1、M2）、 眼動圖2 導(dǎo)、 肌電圖2 導(dǎo)、 心電圖2 導(dǎo)、 胸腹帶及體位探測器； 指端血氧儀； 鼻氣流探測器 （壓力）； 鼾聲探測器。睡眠分期和事件判讀根據(jù) 《美國睡眠醫(yī)學(xué)會睡眠及其相關(guān)事件判讀手冊》 2.4 版標準進行。 采集總睡眠時間 （TST）、 睡眠效率 （SE）、 睡眠潛伏期 （SL）、 入睡后覺醒次數(shù) （ATs） 及覺醒時間 （AT）、 非快眼動 （NREM） 睡眠各期時間及所占比例、快眼動 （REM） 睡眠時間及所占比例、 快眼動睡眠潛伏期（REML） 等睡眠數(shù)據(jù)。 檢查時間從21: 00 至次晨7: 00。

1.2.3P300 檢查 采用深圳Brain Master 腦誘發(fā)電位儀， 在安靜屏蔽室內(nèi)進行， 受試者取坐位。 P300 測試時間均在行PSG 檢查次日8: 00 ～12: 00。 檢查程序： 以國際標準 “10-20” 電極安置系統(tǒng)進行電極安置， 受試者頭皮中央點 （Cz） 部位放置記錄電極， 前額正中央接地 （FPz）， 參考電極置于兩側(cè)乳突（M1， M2）， 全身肌肉放松、 閉目， 始終保持清醒并集中注意，等待刺激出現(xiàn)。 選擇P300 聽覺二音模式： 通過微機程序在給出的一系列出現(xiàn)概率較高 （80%） 的非靶刺激 （NTS） （1 000 Hz、 60 dB） 中， 隨機呈現(xiàn)一系列出現(xiàn)概率較低 （20%） 的靶刺激 （TS） （2 000 Hz、 80 dB）， 形成主觀節(jié)拍后， 在辨認TS、對TS 作按鍵反應(yīng)或默記過程中， 頭顱表面可記錄到與TS 同步的認知電位反應(yīng)P300。 操作人員固定， 測試前用統(tǒng)一指導(dǎo)語向受試者說明要求。 受試者需對靶刺激作按鍵反應(yīng)， 儀器自動記錄反應(yīng)時間及正確率， 每例重復(fù)2 次， 取均值。 本研究主要測量P300 波 （P3） 的潛伏期 （PL） 和波幅 （Amp）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 21.0 統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)， 計量資料以±s 表示， 比較采用t 檢驗， 相關(guān)性分析采用Pearson 分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組的PSG各項指標比較與對照組相比， 研究組的TST縮短， SE 降低， SL 延長， ATs 增加， AT 延長， N1 睡眠時間和比例均升高， N2 睡眠時間縮短， REML 延長 （P＜0.01 或P＜0.05）； 兩組的N2 睡眠比例、 N3 睡眠比例及時間、 REM 睡眠比例及時間比較均無統(tǒng)計學(xué)差異 （P ＞0.05）。 見表1。

表1 兩組的PSG 各項指標比較 （±s）

表1 兩組的PSG 各項指標比較 （±s）

PSG 指標 研究組 （n＝33） 對照組 （n＝30） t P TST （min） 370.48±86.87 432.95±27.69 3.767 0.000 SE （%） 75.34±15.97 94.54±2.56 6.505 0.000 SL （min） 25.76±24.23 11.33±4.32 3.214 0.002 REML （min） 139.80±71.36 95.30±34.64 3.098 0.003 ATs （次） 20.12±9.45 5.17±4.23 8.498 0.000 AT （min） 93.74±69.86 12.18±9.32 6.339 0.000 N1 睡眠時間 （min） 22.91±10.18 16.10±10.79 2.577 0.012 N1 比例 （%） 6.48±2.95 3.78±2.59 3.844 0.000 N2 睡眠時間 （min） 185.59±53.86 226.83±33.23 3.614 0.001 N2 比例 （%） 50.30±9.87 52.41±7.02 0.969 0.336 N3 睡眠時間 （min） 83.45±43.59 101.82±35.53 1.822 0.073 N3 比例 （%） 22.81±10.47 23.44±7.75 0.269 0.789 REM 睡眠時間（min） 78.53±33.52 88.20±24.43 1.297 0.199 REM 比例 （%） 20.41±7.24 20.35±5.48 0.037 0.971

2.2 兩組的P300檢查結(jié)果比較與對照組相比， 研究組的P3 PL 延長， P3 Amp 降低 （P＜0.01）。 見表2。

表2 兩組的P300 檢查結(jié)果比較 （±s）

表2 兩組的P300 檢查結(jié)果比較 （±s）

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2.3 研究組PSG與P300指標的相關(guān)性分析研究組P3 PL 與AT、 N1 比 例 呈 正 相 關(guān) （r＝0.819、 0.431，P＜0.01 或P＜0.05）， 與TST、 SE、 N2 睡眠時間、 REM 睡眠時間及比例呈負相 關(guān) （r＝-0.657、 -0.753、 -0.513、 -0.589、 -0.480，P＜0.01）； P3 Amp 與TST、 SE、 REM 睡眠時間及比例呈正相關(guān) （r＝0.534、 0.491、 0.803、 0.677，P＜0.01）， 與AT 呈負相關(guān) （r＝-0.492，P＜0.01）。 見表3。

3 討論

PSG 綜合了腦電圖、 心電圖、 眼動圖、 肌電圖和呼吸描記器等多種生理檢測結(jié)果， 可為睡眠障礙的診斷提供客觀依據(jù)，被視為目前最可靠的睡眠質(zhì)量評估方法。 失眠患者常有TST 縮短， SE 降低， SL 延長， ATs 增加， AT 延長等睡眠結(jié)構(gòu)紊亂。本研究CID 患者PSG 結(jié)果與其基本一致。

事件相關(guān)電位是對客觀事件進行認知 （注意、 記憶、 思維） 加工時產(chǎn)生的腦電變化， 是有意識信息加工的重要指標。事件相關(guān)電位P300 （或稱P3） 為內(nèi)源性成分， 與人類認知活動密切相關(guān)， 主要反映認知的注意及記憶功能。 P3 潛伏期反映大腦對外部刺激進行分類、 編碼、 識別的速度， 與信息處理時注意力有關(guān)。 P3 波幅可反映大腦信息加工時有效資源動員的程度， 與受試者對靶刺激的選擇有關(guān)。 乙酰膽堿、 5-羥色胺和去甲腎上腺素三種神經(jīng)遞質(zhì)對P300 潛伏期和波幅的調(diào)節(jié)起重要作用。 失眠患者常見注意力不集中、 記憶下降、 易發(fā)生錯誤或事故等認知功能損害。 研究［4,6］表明， 失眠患者P3 PL 延長、P3 Amp下降， 且與主觀失眠嚴重程度呈正相關(guān)， 客觀反映了失眠患者存在一定程度的認知功能的損害。 本研究結(jié)果也顯示CID 患者P3 PL 延長， 且與AT、 N1 比例呈正相關(guān)， 與TST、SE、 N2 睡眠時間、 REM 睡眠時間及比例呈負相關(guān)。 研究［7］表明， 失眠患者在注意轉(zhuǎn)移測驗中表現(xiàn)為反應(yīng)潛伏期延長和反應(yīng)時間多變性， 注意力存在損害。 本研究結(jié)果也提示CID 患者存在注意損害， 且睡眠紊亂越嚴重， 注意損害越厲害。 而總睡眠時間和質(zhì)量越高、 REM 睡眠時間越長， 注意損害越小。 另外， CID 患者P3 Amp 下降， 且與TST、 SE、 REM 睡眠時間及比例呈正相關(guān)， 與AT 呈負相關(guān)， 提示CID 患者TST 及REM睡眠時間越長， 睡眠質(zhì)量越好， 記憶功能越佳。 精神疾病常常共病失眠， 國內(nèi)研究［8-9］對創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、 抑郁癥、 焦慮癥、 強迫癥患者PSG 數(shù)據(jù)和事件相關(guān)電位P3 PL、 P3 Amp 進行相關(guān)性分析也得到類似結(jié)果。

表3 研究組PSG 與P300 指標的相關(guān)性分析

一般認為睡眠能促進突觸塑形、 學(xué)習(xí)進程、 以往記憶的鞏固和再現(xiàn)。 但失眠與認知功能障礙之間具體機制尚不明確， 目前認為NREM 睡眠主要與海馬相關(guān)腦區(qū)的陳述性記憶相關(guān)， 而REM 睡眠與非陳述性記憶及空間記憶相關(guān)。 學(xué)習(xí)后進入NREM睡眠， 陳述性記憶的保留優(yōu)于進入REM 睡眠及清醒狀態(tài)。 黃偉偉等［10］的研究表明， 慢性失眠患者物體工作記憶及空間工作記憶較差， 左側(cè)、 右側(cè)及總海馬體積縮小， 且失眠越嚴重，海馬體積越小。 非陳述性記憶鞏固與REM 睡眠期間腦電圖a頻帶功能一致， 學(xué)習(xí)時信息刺激激活的腦區(qū)和REM 睡眠腦內(nèi)活動一致。 大腦皮層會對新收到的記憶進行再處理。 REM 睡眠減少損害大腦發(fā)育過程中和學(xué)習(xí)后新突觸的修飾和增強， 影響神經(jīng)環(huán)路的穩(wěn)定和記憶鞏固。 非陳述性記憶相關(guān)信息可能在NREM 期進行重現(xiàn)、 分類， 呈遞給不同的神經(jīng)元， 然后在REM期對該信息進行分子修飾。 也有研究［11］認為， 失眠引起認知功能障礙機制在于失眠引起特定慢波睡眠 （0.5 ～2.0 Hz） 缺陷， 不利于腦內(nèi)蛋白質(zhì)合成和新突觸聯(lián)系建立， 進而影響大腦皮質(zhì)認知電位的改變， 引起認知功能受損。 RS-fMRI 研究［12］觀察到CID 患者額葉前部和默認模式網(wǎng)絡(luò) （主要由內(nèi)側(cè)前額皮質(zhì)和后扣帶皮層組成） 未連接及全腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的異常， 任務(wù)負性網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部以及兩個內(nèi)在反相關(guān)網(wǎng)絡(luò)之間的異常相關(guān)性可能是CID 和相關(guān)認知損傷的重要神經(jīng)生物學(xué)指標。 CID 患者長期總睡眠時間縮短、 睡眠片段化及睡眠結(jié)構(gòu)紊亂， 可能影響神經(jīng)遞質(zhì)和激素分泌、 晝夜節(jié)律、 代謝產(chǎn)物清除、 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接乃至大腦結(jié)構(gòu)變化， 而這些影響同時也可能導(dǎo)致失眠［13］。 這種影響可通過大腦皮質(zhì)認知電位的改變相對客觀地觀察到。

綜上所述， CID 患者睡眠結(jié)構(gòu)紊亂與事件相關(guān)電位P300 相關(guān)， CID 患者存在認知功能障礙， 但其具體機制目前尚不清楚，仍有待進一步研究。