C肽及其他因素與2型糖尿病腎病的相關性

張愛鳴 厲釵微 高賽賽

隨著我國人口老齡化與生活方式的變化，成人糖尿病患病率顯著增加。2013 年我國慢性病及其危險因素顯示，≥18 歲人群糖尿病患病率為10.4%［1］。我國約20%~40%的糖尿病患者合并糖尿病腎病，現已成為慢性腎臟病和終末期腎病的主要原因［2-3］。糖尿病腎病的危險因素包括年齡、血脂、尿酸、病程、血壓、肥胖（尤其是腹型肥胖）、環境污染物等［4-6］。研究［7］顯示，C 肽可能在延緩和逆轉糖尿病的慢性并發癥尤其是早期糖尿病腎病的發生及發展中發揮一定的作用。但此類研究大多在Ⅰ型糖尿病患者中證實。本文探討C 肽與2 型糖尿病腎病的相關性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2016 年4 月至2018 年4 月本院159 例2 型糖尿病患者的臨床資料，其中男98 例，女61 例。納入標準：糖尿病診斷符合中國2 型糖尿病防治指南的診斷標準［8］。全部患者均口服降糖藥聯合胰島素治療，以眼科會診是否伴不同程度的糖尿病視網膜病變，同時以不同日3 次晨尿白蛋白/肌酐比值（UACR）的檢測值或24h 尿蛋白定量檢測值作為診斷切點，分為3 組：A 組（NAU組）2 型糖尿病不伴有糖尿病腎病的單純糖尿病，UACR ≤30mg/g 或者24h 尿白蛋白定量≤30mg；B 組（MAU 組）2 型糖尿病伴早期糖尿病腎?。?III 期），30mg/g ≤UACR ≤300mg/g，或30mg ≤24h 尿 白 蛋白定量≤300mg；C 組（CAU 組）2 型糖尿病伴糖尿病視網膜病變及臨床蛋白尿，UACR ≥300mg/g 或者24h 尿白蛋白定量≥300mg。年齡18~84 歲，平均（61.52±11.51）歲，平均病程（11.18±6.8）年。排除感染、外傷、心腦血管意外等應激、糖尿病酮癥酸中毒、高滲性高血糖狀態等糖尿病急性并發癥；心、肺、肝功能不全；全身使用糖皮質激素；糖尿病病史前有高血壓病史；原有腎病病史如慢性腎炎，腎結石，腎臟腫瘤等相關病史。記錄患者年齡、性別、身高、體重、糖尿病病程及目前用藥情況等基本資料。住院期間均在血糖控制平穩至少7~10d 后測定胰島功能（OGTT，胰島素C 肽釋放試驗）。評估三組基礎血C 肽水平、血脂水平、血壓水平、病程等。

1.2 方法 記錄入選患者入院后的年齡、2 型糖尿病病程、身高、體重，計算體質量指數（BMI），同時測量血壓收縮壓（SBP）舒張壓（DBP）。入院后次晨空腹抽取肘靜脈血進行相關指標的測定，其中胰島素C 肽水平測定，及腎病的評估指標均在血糖控制平穩7~10d 后進行。（1）檢驗方法：①空腹血糖（FBG）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）：應用Beckmancoulte 全自動生化分析儀（美國 Beckman 公司）測定。②空腹C-肽（FCP），空腹胰島素（FINS）：美國DPC 公司全自動化學發光免疫分析儀，用化學發光法測定。③糖化血紅蛋白（HbA1c）：美國 BIO-RAD公司，型號為VARIANT 儀器，用高壓液相法測定。④在血糖控制平穩7~10d 后測24h 尿微量白蛋白排泄率（UAER）測定：應用IMMULITE 全自動化學發光免疫分析儀檢測。非同1 日測定3 次UACR。⑤25 羥維生素D3［25（OH）D3］測定：羅氏Cobase601 全自動電化學發光分析儀。（2）口服葡萄糖耐量（OGTT），胰島素C 肽釋放試驗：考慮到短期高血糖狀態對腎臟病變評估的一過性影響，所有入組患者均在住院期間血糖控制平穩7~10d 后，在空腹10~12h 后予OGTT，胰島素C 肽釋放試驗評估胰島素功能。身高、體重通過公式計算BMI，根據FBG 及FINS 水平，計算胰島素抵抗指數（HOMA-IR）=（FPG*FINS/22.5）。β 細胞分泌的公式為：HOMA-β=（FPI×20）/（FPG-3.5）FPI，即空腹血漿胰島素濃度。

1.3 統計學方法 采用SPSS 24.0 統計軟件。符合正態分布計量資料以（±s）表示，多組間比較用單因素方差分析；對于有統計學差異的參數再進一步行各組間兩兩比較。對于有統計學差異的因素再進行多元有序Logistic 回歸分析，以P<0.05 為差異有統計學意義。由于屬于臨床回顧性研究，進行數據處理時，剔除極端值，同時對于<10%的數據缺失，采用平均值替換進行數據填補后進行數據分析。

2 結果

2.1 各組患者一般資料比較 見表1。

表1 各組患者一般資料比較（±s）

注：與A組比較，*P<0.05；與C組比較，#P<0.05

指標 A組（n=53） B組（n=53） C組（n=53） P值年齡 58.89±12.96 61.57±10.39 64.09±10.62 0.065 BMI（kg/m2） 24.92±4.24 25.20±2.86 24.49±2.47 0.528病程（年） 9.07±7.02# 10.60±6.07# 13.87±6.47* 0.001 SBP（mmHg） 138.68±18.11 145.92±17.61 148.04±28.35 0.074 DBP（mmHg） 80.49±10.66 81.98±12.85 80.81±13.01 0.804 TC（mmmol/l） 4.98±1.06 4.88±1.27 5.17±1.80 0.547 TG（mmol/L） 2.62±2.81 2.02±1.25 2.40±2.43 0.389 HDL（mmol/L） 1.26±0.33 1.39±0.45 1.38±0.54 0.230 LDL（mmol/L） 2.50±0.74 2.43±0.75 2.60±1.34 0.691 HbA1C（%） 10.05±2.35# 8.93±2.08 8.88±2.18* 0.022 FBG（mmol/L） 7.72±1.79 8.51±1.95 8.53±2.89 0.161 FCP（ng/ml） 2.09±1.01 2.17±1.26 2.56±2.16 0.260 FINS（μIU/ml） 10.20±18.70 11.08±23.80 23.86±66.31 0.178 25（OH）D3（ng/ml） 23.32±7.48# 21.61±8.17# 17.56±7.62* 0.007

2.2 多元有序Logistic 回歸分析 見表2。

表2 糖尿病腎病危險因素Logistic回歸分析結果

3 討論

長期以來一直以為C 肽本身無生物活性，臨床僅用于評估胰島β 細胞功能。在糖尿病及其并發癥的防治研究中，發現在經胰島素強化治療，血糖控制理想的Ⅰ型糖尿病患者中，仍有部分患者出現各種慢性并發癥。糖尿病控制與并發癥試驗研究（DCCT）［9］發現，給予Ⅰ型糖尿病患者持續低濃度C 肽治療，不但可以減少長期慢性并發癥的發生和發展，同時可以避免低血糖的發生，提示C 肽在體內是否具有生物活性需要進一步研究。隨后在后續的臨床研究及基礎研究中均發現C 肽可能具有重要的生理功能，可能在Ⅰ型糖尿病患者慢性并發癥的防治中有重要的作用。一項針對18 例Ⅰ型糖尿病患者的隨機、雙盲、臨床對照研究［10］，進行胰島素、C 肽聯合治療的試驗組的尿白蛋白顯著下降，而對照組（生理鹽水）無明顯變化。另一項隨機、雙盲、自身交叉對照、為期6 個月的臨床研究［11］中，發現應用C 肽治療早期Ⅰ型糖尿病腎病患者21 例，經過C 肽治療后尿蛋白減少，而用安慰劑治療則尿蛋白又恢復至原來的水平。以上研究進一步證實C 肽能顯著減少尿白蛋白排泄。證實C 肽的腎臟保護作用。另外，國外動物研究［12］對STZ 糖尿病大鼠分別給予C 肽與安慰劑治療并觀察8 周，與安慰劑對照組比較，發現C 肽能夠降低減少尿蛋白的漏出，其機制可能是由于抑制腎小球系膜基質的增加，從而緩解腎小球高濾過狀態。國內研究［13］也發現C 肽能改善腎小球超微結構，減少腎小球截面積和腎小球平均體積，減少腎小球基底膜厚度。以上研究均證實C 肽與Ⅰ型糖尿病腎病的相關性，提示在Ⅰ型糖尿病防治過程中，尤其是慢性糖尿病腎病的預防過程中，盡所能的保護殘存胰島功能，以保證機體基礎C 肽水平顯得尤為重要。

本資料結果顯示，2 型糖尿病腎病的發生與C 肽水平有明顯相關性?？赡芘c2 型糖尿病患者雖然胰島素水平較低，但仍存在部分殘存功能，血中仍有一定深度的C 肽水平有關，其發生糖尿病腎病的機制與胰島功能絕對缺乏，體內血C 肽水平明顯降低的Ⅰ型糖尿病患者有所不同，具體病理生理機制，仍待進一步研究。另外，對于2 型糖尿病患者，其血中25-OHVD 水平是糖尿病腎病的保護性因子，其水平的降低可能與2 型糖尿病患者并發腎病及腎病的進展相關，因此外源性補充維生素D 使保持正常的25-OH-VD 水平可能部分有效的預防和延緩糖尿病腎病發生和發展，為防治2 型糖尿病腎病提供新思路。為進一步臨床研究提供方向。