類風濕性關節炎與甲狀腺功能異常的研究進展

周子惠 韓光明

[摘要] 類風濕性關節炎（RA）是一種慢性自身免疫性炎癥，屬于系統性免疫紊亂疾病。有關系統性紅斑狼瘡（SLE）、干燥綜合征（SS）等系統性自身免疫性疾病伴發甲狀腺功能異常的報道較多， 已被臨床醫生廣泛認識。而關于類風性關節炎與甲狀腺疾病之間的關系研究相對較少， 尚未引起臨床醫生重視。該文就RA合并甲狀腺疾病的流行病學，自身免疫性甲狀腺炎（AITD）的風濕病表現，兩者易伴發的可能共同發病機制及此類研究的臨床指導意義進行介紹。

[關鍵詞] 類風濕性關節炎;甲狀腺功能異常;自身免疫病

[中圖分類號] R593 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1674-0742（2020）03（c）-0195-04

Research Progress of Rheumatoid Arthritis and Thyroid Dysfunction

ZHOU Zi-hui， HAN Guang-ming

Department of Rheumatology and Immunology， Bangbu Third People's Hospital， Bangbu Medical College， Bangbu， Anhui Province， 233000 China

[Abstract] Rheumatoid arthritis （RA） is a chronic autoimmune inflammation and a systemic immune disorder. There are many reports of systemic autoimmune diseases such as systemic lupus erythematosus （SLE） and Sjogren's syndrome （SS） associated with abnormal thyroid function， which have been widely recognized by clinicians. The research on the relationship between rheumatoid arthritis and thyroid disease is relatively rare， and has not yet attracted the attention of clinicians. This article introduces the epidemiology of RA with thyroid disease， the manifestations of rheumatism in autoimmune thyroiditis （AITD）， the likely common pathogenesis of the two and the clinical guiding significance of such studies.

[Key words] Rheumatoid arthritis; Thyroid dysfunction; Autoimmune disease

類風濕性關節炎（Rheumatoid arthritis ， RA）是一種嚴重危害人類健康的慢性系統性自身免疫性疾病，常伴有其他系統性和器官特異性自身免疫性疾病。RA易并發甲狀腺功能減退。甲狀腺功能減退在伴發心血管疾病中扮演著重要的角色。而心血管疾病又是RA患者死亡的主要原因之一，因此探討RA患者伴發甲狀腺功能的情況十分重要。文中就RA合并甲狀腺疾病的流行病學，自身免疫性甲狀腺炎（AITD）的風濕病表現，兩者易伴發的可能共同發病機制及此類研究的臨床指導意義進行介紹。

1 ?RA合并甲狀腺功能異常的流行病學情況

類風濕性關節炎（RA）是一種主要累及關節的慢性全身性自身免疫病，從而導致侵蝕性骨關節炎，導致軟骨破壞和滑膜關節炎，也可能涉及關節外器官， 如心臟受累、皮膚改變、眼葡萄膜和肺部[1-3]，雖然其病因尚未完全了解， 但其原因被認為是多因素的， 其結果是由于遺傳傾向與環境因素之間的復雜相互作用[4-7]。該病的病程變化很大，從輕微關節痛到嚴重破壞性滑膜炎，伴有重要器官的參與[8]。早期診斷和治療仍然是疾病管理的重要基石。盡管近年來RA在治療方面已經取得了重大進展，但依舊嚴重影響患者的生活質量，發病率、病死率及預后仍不如普通人群。同時，甲狀腺自身免疫病是最常見的免疫介導疾病， 經常與其他器官以及非器官特異性自身免疫疾病一起出現。考慮到自身免疫因素可能是甲狀腺自身免疫和RA的共同特征， 這兩種疾病可能在某些患者中共存。兩者之間可能和存在的共同病因有關聯，這些疾病還沒有被完全理解， 但是一些文獻研究表明它們共享一些共同的基因，如CD40、CTLA4、HLA基因復合物和PTPN22，這可能增加疾病發展的風險[9]。

近年來關于RA患者合并甲狀腺疾病的報道， AITD患者可以出現以多關節型為主的多種表現的關節病變，且常見于甲減患者。根據文獻證據， RA患者激素功能障礙和自身免疫性甲狀腺疾病（ATD）的患病率在6%～33.8%之間，女性患者的優勢更大[10]。據報道，在意大利RA患者中抗甲狀腺素氧化酶（TPOAb）和抗甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）陽性率分別為37%和23%，有2.8%的RA患者出現甲狀腺功能減退，RA患者中自身抗體（TgAb、TPOAb）的陽性率明顯高于健康對照組， 與健康人群相比RA患者更易發生AITD[9]。在印度人群中也發現了類似的發現。但也有學者認為系統性免疫紊亂很少并發器官特異性自身免疫紊亂。RA并發甲狀腺疾病的發病率雖然高于健康人群，但二者差異無統計學意義（P>0.05）[10]。盡管不同的系列報道了類風濕性關節炎AITD的發病率增加， 但在抗甲狀腺抗體（ATA）的存在和甲狀腺功能之間仍存在爭議。已報告在一個由800例RA患者組成的哥倫比亞隊列中，ATPO抗體的存在率為37. 8%，ATG抗體的存在率為20.8%;14.1%的患者存在多自免疫[11]。還有一些研究報告了抗甲狀腺抗原自身抗體的患病率，ATG在英國男性中的患病率為5%，在埃及為6%，在日本為31%，與性別無關。ATPO在埃及的患病率在5%到37%之間。在全世界范圍內， 類風濕關節炎的AITD患病率差異很大，從摩洛哥的0.5%到斯洛伐克的27%[11]。

RA和甲狀腺功能障礙之間的關系幾十年來得到了廣泛的研究，但是仍然缺乏一個明確的結論。這種高患病率的變異性可由幾個因素解釋。首先，沒有普遍的診斷AITD的標準;其次，在這些研究中使用了不同正常范圍的不同評估方法。此外，對于甲狀腺功能減退的定義，TSH水平的正常上限仍然沒有共識。對廣泛的AITD患病率的第三種解釋是碘的攝入。眾所周知， 碘具有誘發甲狀腺自身免疫的特殊特性，如果碘含量增加， 它可能參與某些國家AITD的更高患病率。

除了RA， 一些研究人員已經揭示了甲狀腺疾病與其他自身免疫性疾病之間的一些相關性，如SLE、SS和多發性硬化癥（MS）等疾病。之前也有研究揭示了SLE和甲狀腺疾病之間的相關性，相對健康人群， 女性SLE患者發生臨床甲狀腺功能減退和GD的概率較高。 最近，Liu等[12]，通過一項大型隊列研究發現，相比健康對照組，SLE患者更易發生甲狀腺疾病。同樣，研究發現在SS或MS患者中甲狀腺疾病的患病率更高[13]。盡管RA的臨床意義本身，RA患者并發癥的風險增加，例如心血管疾病（CVD）。

2 ?AITD的風濕病學表現

多種風濕表現與自身免疫性甲狀腺炎有關，在過去，這些表現大多歸因于潛在的甲狀腺功能障礙，特別是甲狀腺功能減退。然而，自身免疫性疾病的共同作用機制似乎是可以接受的， 而不是甲狀腺激素對風濕表現的直接作用。這也能很好的說明，即使在甲狀腺功能正常的患者中，某些風濕表現也可能發生，并且在甲狀腺功能減退的患者中更常見。 也有研究顯示，即使沒有發生甲狀腺功能減退， AITD患者也可能會受到多發性關節炎的影響。 在同時發生甲狀腺功能減退的情況下， 用左甲狀腺素替代療法可能會導致癥狀逐步改善。

AITD患者的風濕表現可能涉及多種器官和組織，其中最典型的是關節、肌肉和皮膚的癥狀。在之前的研究中，AITD最常見的風濕表現為多關節痛、非分類性關節炎、無Sjo-gren綜合征的SICCA綜合征以及肌肉疼痛或無力。也有證據表明， 與甲狀腺功能無關的AITD表現可能與RA表現相似。當兩種疾病同時發生時，一些癥狀會加重。

目前的數據表明，甲狀腺功能正常的AITD患者關節炎的存在正日益得到認識。 有大量證據表明AITD與纖維肌痛綜合征高度相關。最近發表的一項研究評估了有AITD但沒有明確的結締組織疾病的甲狀腺功能正常患者的風濕表現。46例ATPO或ATG抗體陽性的連續患者， 在沒有明確的結締組織疾病的情況下且甲狀腺功能正常的患者被納入病例隊列研究。此結果中有98%的患者出現關節痛，59%的患者出現纖維肌痛綜合征， 28%的患者出現雷諾現象，26%的患者出現SICCA癥狀，約4%的患者出現類風濕性關節炎，88%的患者出現關節炎， 其中45%的患者脊柱受到影響。在沒有明顯甲狀腺功能障礙的慢性淋巴細胞性甲狀腺炎患者中，風濕性表現經常發生， 并模擬明確的結締組織疾病的表現[14]。

3 ?兩者容易合并的可能機制

3.1 ?發病機制

雖然自身免疫性疾病的確切發病機制尚不明確， 但參與自身免疫性發展的大多數因素的特征包括以下兩個方面：①遺傳因素;②環境因素：如細菌病毒的感染、疫苗、吸煙、藥物、壓力因素、內分泌干擾物等。

流行病學數據表明， 遺傳易感性與環境因素之間的相互作用是導致耐受性下降和自身免疫性疾病發展的關鍵因素。在參與AITD發病機制的共有易感性基因中， HLA-DRB1-ARG74（在β74位置含有精氨酸的人類白細胞抗原DR）具有最強的風險。大多數基因對GD和HT都很常見，盡管其中一些基因是唯一的。TSH受體基因CD40和CD25與GD有很強的相關性，而12q（b細胞易位基因1， btg1）與HT有關。除HLADRB1-ARG74外， 甲狀腺球蛋白（TG）在作為易感基因在觸發AITD中起關鍵作用。除HLA-DR外，參與T細胞活化和調節的一些基因， 如胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（CTLA-4）和蛋白酪氨酸磷酸酶非受體22型（PTPN22）也被證實與AITD的發生有關。

上述基因變異為AITD及其表現提供了主要風險。遺傳和環境因素也參與了RA的發病機制。過去，許多研究表明類風濕性關節炎患者傾向于共享相同的HLA基因，血清分型實驗隨后發現， 與健康對照組相比，HLA等位基因HLADRW4陽性的類風濕性關節炎患者數量增加。稍后， 對HLA位點的進一步鑒定確定了HLA-DRB+中的多風險等位基因， 導致"共享表位"假設。

在MHC區域之外， 2007年之前進行的候選基因研究僅發現少數類風濕性關節炎易感性位點，包括PTPN22、STAT4（信號轉導子和轉錄激活子4）、PADI4（肽基精氨酸脫氨酶， IV型）、 TRAF1/C5（腫瘤壞死因子受體相關因子1/補體成分5）和CTLA-4。其他多態性似乎與更具侵襲性的疾病表型有關，如腫瘤壞死因子（TNF）、白細胞介素1（IL-1）、白細胞介素6（IL-6）、白細胞介素4（IL-4）、白細胞介素5（IL-5）、骨橋蛋白和穿孔素1（PRF1）等。

3.2 ?RA和甲狀腺疾病之間的確切機制尚不清楚

RA和AITD作為自身免疫性性疾病，病因復雜，均涉及遺傳性因素和環境因素。自身免疫性疾病通常具有相似的病理通路，這提示了自身免疫性疾病可能存在聚集現象。也有研究表明，維生素D受體（VDR）的單核酸多態性與RA和AITD有關[15-16]。科學家還觀察到吸煙和維生素D缺乏與RA和AITD有較強的相關性[17-19]。此外， 一些研究人員發現，類似的免疫失調出現在RA和AITD中， T輔助細胞17（Th17）和正常T細胞（Treg）之間的失衡導致了AITD[20]，其他研究也揭示了Th17/Treg失衡在RA中的類似致病作用。因此，由于甲狀腺功能障礙主要是由AITD引起的， 所以RA患者甲狀腺功能障礙的風險增加可能與RA和AITD的發病機制中涉及的共同因素有關。

有研究報道腸道菌群與RA、SLE、多發性硬化、橋本甲狀腺炎等自身免疫性疾病相關。在20世紀早期提出的毒血因子假說指出， 由于革蘭氏陰性菌、及其大量繁殖所產生的有毒性代謝產物進入血液循環， 可能引發關節炎癥。此后也有一些研究結果表明腸道菌群失調可誘發或加劇RA原有病情。有相關報道講述干酪乳桿菌可以顯著降低RA 患者血清 TNF-L-6和 IL-12等促炎細胞因子水平， 并同時提高 IL-10等抗炎因子的水平， 證明了乳酸桿菌可以有效緩解RA 的病情，并且服用緩解病情類抗風濕藥物（DMARDs）治療后的RA患者腸道菌群失調得到部分恢復， 提示了腸道微生物可用來進行類風濕性關節炎診斷與評估預后的可能性[21]。但腸道微生態失衡誘發系統性炎癥的機制尚不清楚，還需進一步研究。

4 ?臨床指導意義

上述多項研究數據已證明，RA患者甲狀腺疾病發生率高于正常人群， 且以甲減最為常見， 且多項最新研究均提示合并甲狀腺功能減退的RA患者發生心血管疾病的風險因素提高， 尤其是女性患者[10]。而RA患者的原始癥狀可能會掩蓋某些甲狀腺功能減退的癥狀，使疾病不易早期發現、診斷與及時治療。許久之前研究已發現亞臨床甲狀腺功能減退與RA患者胰島素抵抗的發展有關。因此提醒臨床醫生引起重視，對RA患者進行甲狀腺功能檢測，尤其RA并發甲減患者。

5 ?總結

RA是一種慢性炎癥性疾病，具有明顯的臨床特點關節炎癥和損傷。 RA與進行性殘疾、全身并發癥和社會經濟成本相關。此外， RA患者比一般人群的生存情況差，多項報道提示RA患者常死于心血管疾病， 尤其是合并甲狀腺功能減退的患者。 RA患者合并甲狀腺疾病的風險增加， 但經常未被充分認識和對待，提醒臨床醫生應對RA患者進行甲狀腺功能監測， 尤其對合并甲減患者。

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（收稿日期：2019-12-29）