腎病綜合征并發肺孢子菌肺炎和巨細胞病毒性肺炎1例報告及文獻復習

楊柳柳，詹少鋒，王 勇，溫敏勇，張 偉

(1.廣州中醫藥大學第一附屬醫院呼吸科，廣東 廣州 510405；2.廣州中醫藥大學第一附屬醫院麻醉科，廣東 廣州 510405)

肺孢子菌肺炎(pneumocystis carinii pneumonia，PCP) 是主要由卡氏肺孢子菌(Pneumocystiscarinii，Pc) 感染引起的呼吸道機會性感染[1]。人巨細胞病毒(human cytomegalovirus，HCMV)亦稱人皰疹病毒5型(human hexes virus 5，HHV-5)，其感染在我國較為廣泛[2]，在免疫抑制個體中，肺部最常被HCMV侵及，從而造成全身性感染。Pc和巨細胞病毒(cytomegalovirus，CMV) 感染的患病率近年來有所升高，已成為免疫功能缺陷者常見的肺部感染病原微生物[3]。國內外有關腎病綜合征并發Pc與CMV混合感染的病例報道少見，因其導致的肺部感染臨床癥狀無明顯特異性，且進展迅速，早期臨床檢測手段有限，病死率較高，應引起臨床重視。本文作者分析1例腎病綜合并發PCP和巨細胞病毒性肺炎(cytomegalovirus pneumonia,CMP)患者的臨床特點，探討免疫抑制患者與Pc和CMV感染的關系，旨在為早期制訂合理的治療方案提供依據。

1 臨床資料

1.1 一般資料患者，男性，47歲，因“咳嗽1個月，伴氣促1周，發熱3 d”于2018年9月1日就診于本院并住院治療。

1.2 患者既往病史和治療情況患者既往有糖尿病病史，規律服用降糖藥物，自訴血糖水平控制尚可。2018年初因雙下肢浮腫在廣東省人民醫院住院治療，行腎臟活檢：符合Ⅱ期膜性腎病伴輕度系膜增生型糖尿病性腎病，給予糖皮質激素(甲潑尼龍口服，每天1次，每次48 mg)治療。2018年7月在本院腎病科住院治療，診斷為腎病綜合征膜性腎病Ⅱ期，出院后一直口服他克莫司膠囊(2粒，1.5 mg，每天2次)治療。

1.3 患者臨床表現和相關檢查患者自2018年8月開始出現咳嗽癥狀，以干咳為主，伴全身乏力，在家休息，未予以重視。近1周逐漸出現胸悶、氣促，活動時癥狀明顯，入院前3 d開始發熱，氣促進行性加重。查體：呼吸40 min-1，心率 138 min-1，血氧飽和度87%～90%，體溫：39.1℃，血壓：93/68 mmHg，呼吸急促，雙肺呼吸音粗，雙側肺可聞及干、濕性啰音，以左下肺為主，無胸膜摩擦音。入院后查血氣分析：pH值為 7.465，血氧分壓(PaO2)為61.3 mmHg；二氧化碳分壓(PaCO2)為32.8 mmHg，吸入氣中的氧濃度分數(fraction of inspiration O2，FiO2)為61%，實際碳酸氫根(HCO3-)為23.1 mmol·L-1，實際堿剩余(base excess，BE) 為-0.1 mmol·L-1，血乳酸(lactenin，Lac)為1.85 mmol·L-1；血液分析：白細胞總數為19.18×109L-1，中性粒細胞總數為17.26×109L-1，中性粒細胞百分數為90.0%，淋巴細胞百分數為7.1%，紅細胞總數為3.96×1012L-1，血紅蛋白量為114 g·L-1，血小板總數為350×109L-1。降鈣素原(procalcitonin， PCT)為0.28 μg·L-1，普樂可復血藥濃度為2.71 μg·L-1。胸部CT檢查顯示：雙肺多發滲出及結節灶，考慮感染性病變，并輕度肺水腫待排，不排除左肺結節其他性質(真菌感染等)，雙側胸膜增厚，考慮重癥肺炎、Ⅰ型呼吸衰竭。見圖1。

1.4 患者診斷、治療和轉歸入院后給予患者亞胺培南西司他丁、伏立康唑、更昔洛韋和復方磺胺甲噁唑片抗感染，無創呼吸機輔助通氣、甲潑尼龍片(40 mg·d-1)、丙種球蛋白和對癥支持治療。9月3日開始患者熱退，胸悶氣促較前好轉，干咳減輕，復查血液分析：白細胞總數為18.56×109L-1，中性粒細胞百分數為95.6%，淋巴細胞百分數為2.8%，pH值為 7.432，FiO2為60%，PaO2為123.6 mmHg，PaCO2為32.2 mmHg。淋巴細胞免疫功能分析顯示：T淋巴細胞絕對值為0.36×109L-1，Th細胞百分比為23.1%，CD4+T淋巴細胞絕對計數為0.13×109L-1，Th淋巴細胞與Ts淋巴細胞比值為0.56。體液免疫檢測顯示：免疫球蛋白G水平為5.71 g· L-1。巨細胞病毒IgM抗體為2.364 S·CO-1，IgG抗體為4.702 U·mL-1，抗體檢測結果顯示均為陽性，(1-3)-β-D葡聚糖(G試驗)陽性。呼吸道病毒抗原檢測陰性(A型流感、B型流感、呼吸道合胞病毒抗原和腺病毒抗原)，結合感染T細胞干擾素釋放試驗陰性。床邊胸部X線檢查：考慮雙肺炎癥較之前稍進展，左上肺結節較之前增大，臨床考慮可能為PCP 或 CMP，CMP可能性大，調整治療方案加大更昔洛韋及復方磺胺甲噁唑片用量，給予患者胸腺肽增強免疫，經本院腎病科會診建議暫停服用他克莫司膠囊，甲潑尼龍減量至20 mg,每天1次。每日復查血氣分析，患者胸悶和喘憋癥狀改善，2018年9月7日患者氣促癥狀緩解明顯，給予減少無創輔助通氣時間，血液感染病原高通量基因檢測：檢出細菌列表，革蘭陰性菌(食酸菌屬、不動桿菌屬和貪銅菌屬)；檢出真菌列表，肺孢子蟲屬耶氏肺孢子蟲；檢出病毒列表， CMV；其余未見異常。GM試驗陰性，復查G試驗陰性。復查胸部CT：雙肺感染較之前好轉，左肺上葉前段和右肺中葉內側段支氣管擴張，雙側胸膜增厚。診斷考慮PCP并發CMP，停用伏立康唑和亞胺培南西司他丁，維持更昔洛韋、復方磺胺甲噁唑片及頭孢哌酮舒巴坦治療。2018年9月10日本院腎病科會診醫生建議將甲潑尼龍減量至16 mg，每天1次；2018年9月11日患者氣促癥狀改善，成功撤離無創輔助通氣，間斷經鼻氧療；2018年9月14日患者無明顯氣促和喘憋，偶有咳嗽，復查血液分析：白細胞總數為10.77×109L-1，中性粒細胞百分數為65%，淋巴細胞總數 為3.08×109L-1，紅細胞總數為4.03×1012L-1、血紅蛋白量為132 g·L-1、血小板總數為221×109L-1，復查CMV IgM抗體為1.292 S·CO-1、IgG抗體為9.858 U·mL-1，PCT小于0.05 μg·L-1，胸部CT檢查顯示：雙肺感染較之前明顯好轉，左肺上葉前段和右肺中葉內側段支氣管擴張。2018年9月16日患者好轉出院。

A:Chest CT image on September 1st，2018;B:Chest X-ray image on September 4th，2018;C:Chest CT image on September 7th,2018;D:Chest CT image on September 14th,2018.

圖1 腎病綜合征并發PCP和CMP患者胸部X線和CT影像

Fig.1 Chest X-ray and CT images of patient with nephrotic syndrome complicated with PCP and CMP

2 討 論

近年來，惡性腫瘤患者行放化療和器官移植人數增加，大劑量免疫抑制劑廣泛和長期使用導致的肺部機會性感染患者越來越多。免疫抑制患者出現肺部感染的不典型性給診治帶來了巨大挑戰，因此了解患者免疫抑制的類型有利于縮小病原學診斷的范圍和盡早開展經驗性抗感染治療[4]。

HCMV感染細胞主要有產毒性感染和潛伏感染2種途徑，HCMV的組織嗜性與宿主年齡和免疫狀況有密切關聯。免疫抑制個體的肺部最常被侵及，常造成全身性感染。CMP發病初期表現為發熱和干咳癥狀，肺部無異常體征，胸部影像學亦無明顯異常，但是隨著病情進展，患者可迅速出現呼吸窘迫和低氧血癥等，在短期內出現呼吸衰竭。肺部高分辨 CT檢查最初的表現如果是雙肺彌散性病變或發展成含氣的非實變的磨玻璃影，提示患者病情加重和預后不良[5]。該患者整個發病過程與CMP患者臨床表現一致。

CMP患者病程短、進展快、病情兇險，但在發病早期臨床無特異性，且發病過程與其他病毒性肺炎相類似，臨床診斷較為困難[6]。若患者考慮CMP時，應及時行pp65抗原、CMV IgG抗體、IgM抗體、mRNA檢測和病毒分離培養等檢查。該患者的CMV IgM抗體和IgG抗體均為陽性，且血液中感染病原高通量基因檢測可見較高的CMV病毒序列數，因此明確診斷為CMP。對于病情較重且肺部進展較快的患者，血液或肺泡灌洗液中感染病原高通量基因檢測亦是對病原學診斷的一種重要補充方法。

PCP是由Pc引起的嚴重機會性感染，也是引起免疫力低下人群肺炎的重要條件致病菌[7-9]。近年來，非人免疫缺陷病毒(HIV)感染者的PCP發病率明顯升高，病死率高達30%～50%[10]。有研究[11]顯示：與HIV感染者比較，HIV 陰性患者感染PCP病情更重，病死率更高。PCP患者臨床表現不典型，易造成漏診和誤診[12-14]。PCP患者多以發熱為首發癥狀，繼而出現胸悶和呼吸困難等，隨著病情的進一步發展，可出現呼吸衰竭，而肺部體征少，體征與癥狀的嚴重程度不成比例是該病的典型臨床特征。PCP確診主要依靠病原學檢查，通常取呼吸道樣本行染色檢查或免疫熒光染色,以顯微鏡下觀察到包囊和滋養體為確診的金標準。PCP患者痰少，常規痰標本涂片Pc檢出率較低，可給予誘導痰處理[15]。支氣管肺泡灌洗液和經支氣管肺活檢敏感率可高達90%～95%。該患者入院后很快出現呼吸衰竭，無法耐受有創檢查，且痰少，最后血液中感染病原高通量基因檢測可見較高水平CMV和Pc序列數，可以根據病原學檢測結果及時調整治療方案。

在胸片和胸部CT影像上PCP及 CMP均可表現為彌漫性滲出性病變，病灶呈大片磨玻璃樣改變，同時可有斑點狀、片狀、網狀病變，多沿支氣管分布。但二者在影像學上有明顯區別: ①PCP 病變由肺門區向肺野輻射，而上肺尖或上肺野及周圍肺野多不受累[16]; CMP多由中下肺向上肺蔓延，最終受累肺野范圍更廣泛；②在胸部CT影像上PCP易形成典型氣囊或“馬賽克征”，是由于Pc 菌體可造成呼吸性細支氣管滲出和阻塞，PCP可并發氣胸或縱隔氣腫，一旦出現氣胸，則提示預后不良[17]；③CMP患者CT影像顯示不均勻斑片影，甚至局部實變影更常見，多沿支氣管分布，部分可融合為廣泛的“棉團”樣影，小結節影甚至結節影亦常見[18]。結合該患者影像學表現，早期有全肺野磨玻璃樣改變，同時有結節影，后期出現典型氣囊，PCP和CMP兩者征象同時存在，考慮Pc及CMV雙重感染同時存在。黃絮等[19]通過對北京協和醫院中Pc 核酸檢測陽性的非HIV患者統計發現：并發CMV感染者高達58%，說明兩者雙重感染并不少見。該患者以干咳、氣促和發熱為主要表現，短期內進展為呼吸衰竭，需要無創呼吸機輔助通氣，整個發病過程與PCP及CMP的臨床表現一致。

免疫力低下人群容易出現各種條件致病微生物的感染，還可由這些病原體引起雙重和三重感染。該患者是 1 例真菌和病毒雙重感染者，因此當長期應用激素及免疫抑制劑的患者短期出現呼吸衰竭、影像學出現彌漫特征時，必須考慮混合感染可能，建議早期經驗性使用抗Pc及CMV聯合治療，盡快進行病原學檢測是后續治療的關鍵，若下呼吸道痰標本較少時，支氣管肺泡灌洗檢查可作為免疫抑制患者獲得病原學診斷的首選方法[20]。對于免疫抑制患者出現肺部嚴重病癥時，應警惕多重感染時，高通量基因檢測可作為病原學檢測的補充手段。