頭孢曲松致過敏性休克1例

余雄杰 張靜 李園 黃年旭 陳錦華

[摘要] 1例15歲女性患者，于2019年5月5日因發現心臟病3年，發熱、咳嗽、心慌1月入院，臨床診斷為心臟瓣膜病二尖瓣腱索斷裂、前后瓣脫垂并中-重度關閉不全心功能III級感染性心內膜炎待查。患者既往有“止咳糖漿”過敏史，入院后完善相關檢查，給予頭孢曲松抗感染治療，在頭孢曲松抗感染治療10 min后出現口唇發紫，四肢抽搐，兩眼上翻，呼之不應等表現，考慮藥物相關過敏性反應，立即予以停藥，并大搶救，吸氧、氣管插管、補容、抗過敏、大劑量血管活性藥物維持循環、對癥支持治療后癥狀逐漸好轉。

[關鍵詞] 頭孢曲松;藥品不良反應;過敏性休克;臨床藥師

[Abstract] A 15-year-old female patient was admitted as of May 5，2019 to the hospital in one month for 3 years of heart disease， fever， cough， and palpitation. She was diagnosed with heart valve disease， mitral valve chordae rupture， anterior and posterior valve prolapse， and moderate-severe closure insufficiency grade III infective endocarditis pending investigation. The patient had a history of "cough syrup" allergies. After admission， she completed relevant examinations and was given ceftriaxone anti-infection treatment. After 10 min of ceftriaxone anti-infection treatment， her lips became purple， her limbs twitched， her eyes turned up， and had no response， considering drug-related allergic reactions， immediately discontinue the drug and rescue the patient， oxygen inhalation， tracheal intubation， volume replenishment， anti-allergy， high-dose vasoactive drugs to maintain circulation， symptomatic supportive treatment symptoms gradually improve.

[Key words] Ceftriaxone; Drug adverse reactions; Anaphylactic shock; Clinical pharmacist

頭孢曲松為第三代頭孢菌素，具有抗菌譜廣，半衰期長，耐β-內酰胺酶，經膽道及腎臟雙通道排泄的特點，臨床可用于敏感菌引起的腹腔感染;骨、關節、軟組織、皮膚及傷口感染;呼吸道感染及生殖系統感染等。根據國家不良反應監測報告統計與分析，抗感染藥物所致嚴重不良反應占比最高，其中頭孢曲松導致的嚴重不良反應排名第2位[1]。該文就1例頭孢曲松所致嚴重不良反應進行文獻分析，討論該藥物致過敏性休克的發生機制及不良反應發生后的處置措施，以期為臨床用藥提供參考，現報道如下。

1? 臨床資料

患者，女性，15歲，于2019年5月5日因“發現心臟病3年，發熱、咳嗽、心慌1月”入院?；颊?月前自覺"感冒"后出現咳嗽、發熱，最高體溫 39.5°C，干咳，無痰，伴乏力，有"心慌"，到當地診所治療后，咳嗽、發熱等癥狀無好轉。3 d前，患者自覺右側身體麻木，伴間斷"頭痛"，無肢體活動障礙，無抽搐、暈厥等不適，為進一步診治收入該院。患者既往有"脊柱側彎"史2年，未治療。有"止咳糖漿"過敏史，具體藥名不詳。入院診斷：①心臟瓣膜病二尖瓣腱索斷裂、前后瓣脫垂并中-重度關閉不全心功能III級;②感染性心內膜炎待查。

患者入院后查體：T 37.5℃，P 109次/min，R 19次/min，HR 109次/min，BP 127/76 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。雙肺呼吸音粗，未聞及干、濕性羅音。心界擴大，HR 109次/min，律齊，心尖部可聞及3/6 級收縮期吹風樣雜音，左腋下傳導。腹平軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋緣下未觸及，雙下肢無水腫。

輔助檢查：①心臟彩超：二尖瓣腱索裂、前后瓣脫垂并中-重度關閉不全（考慮Barlow綜合征）;②心電圖：竇性心律室內傳導延遲。③實驗室檢查：WBC 9.58×109/L，NEUT 7.6×109/L，N% 79.35%，RBC 3.603×1012/L，血鉀 3.42 mmol/L，血鈉 130.1 mmo/L，血氯97.9 mmol/L，血肌鈣蛋白 0.075 ng/mL1，血紅蛋白 99.6 g/L，血漿D-D二聚體 1.136 μg/mL1，纖維蛋白原降解產物 3.87 μg/mL，紅細胞沉降率35 mm/h，風濕性疾病抗體陰性，甲狀腺功能正常，腎功能正常。

患者入院后給予注射用頭孢曲松（批號：SH6540，2 g，qd，ivgtt）抗感染治療，氯化鉀緩釋片（1 g， Bid）口服補鉀，復方甘草口服溶液（10 mL，Tid）口服止咳化痰，于5月5日20：38時使用頭孢曲松鈉（羅氏芬）2.0 g溶于0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注，約2 min后出現口唇發紫，四肢抽搐，兩眼上翻，呼之不應，血壓測不出，無自主呼吸，隨后出現全身紫紺及花斑，雙側瞳孔等大等圓約3 mm，光反射遲鈍，心律齊，心率180次/min，雜音不清晰，立即予腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺、地塞米松靜脈推注治療，積極液體復蘇，呼吸機輔助呼吸，行氣管插管后轉重癥監護室繼續搶救治療。12 h后患者臨床癥狀較前明顯好轉，全身紫紺及花斑逐漸消退，可喚醒，心率血壓正常，呼吸循環平穩，37 h后撤除呼吸機，拔管后患者躁動、不配合，右上肢活動減少，右上肢肌力3級，余肢體未見明顯異常，呼吸、循環尚穩定。行頭部CT示：左側基底節區及左側丘腦亞急性期腦梗塞。左側枕葉及左側海馬、右側頂葉多發急性期腦梗塞。頭頸部CTA見：①左側大腦后動脈P3段局限性閉塞及P4段局限性次全閉塞;②雙側頸內動脈C1段迂曲及盤曲。提示左側大腦后動脈阻塞。給予維護心功能、降顱內壓、營養神經、擴血管及對癥支持治療，于5月8日轉至神經專科進一步治療。

2? 討論

2.1? 關聯性評價

該例患者在使用頭孢曲松靜脈注射后約2 min鐘出現口唇發紫，四肢抽搐等臨床癥狀，隨后出現全身紫紺及皮膚花斑，頭孢曲松在用藥時間上與不良反應的出現有合理的時間關系，停用頭孢曲松，給予抗休克及對癥支持治療后患者臨床癥狀逐漸改善?；颊呒韧小爸箍忍菨{”過敏史，在患者出現不良反應之前服用氯化鉀緩釋片及復方甘草口服溶液，查閱氯化鉀緩釋片藥品說明書，其引起過敏性休克的不良反應少見;復方甘草口服溶液藥品說明書中注明有“過敏樣反應過敏性休克”不良反應，不能完全排除患者過敏性休克與口服復方甘草口服溶液的相關性。患者原患疾病為心臟瓣膜病，入院后經治療患者心功能好轉，其突然導致血壓急驟下降、四肢抽搐等癥狀的可能性不大，且頭孢曲松藥品說明書及有頭孢曲松致過敏性休克的文獻報道[2-3]。從不良反應發生時間看，患者用藥后約2 min出現不良反應，這與文獻報道的不良反應發生時間相符[3]，8.78%的不良反應發生在用藥后1～5 min內。從不良反應累及系統-器官看，該例不良反應為過敏性休克，為全身性損害，其發生比例占比高，在臨床用藥中應高度關注[3]。從合并用藥看，頭孢曲松與含乙醇的藥物聯用易發生雙硫侖樣反應，其臨床表現為呼吸困難、心動過速、視物模糊、出汗等癥狀，出現血壓下降、心率加速等改變[4]，與該例患者用藥后出現不良反應的臨床表現相似。因此，根據國家藥品不良反應監測中心制定的關聯性評價標準[5]，判定頭孢曲松引起不良反應的因果關系為很可能。采用評價和確定藥物使用與ADR的相關性及緊密程度的Naranjo評分標準[6]（不可能：≤0分;可能：1～4分;極有可能：5～8分;確定：≥9分），該病例評分為5分，評價為極有可能。

2.2? 發生機制

頭孢曲松為第三代頭孢菌素，對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌及部分厭氧菌具有廣譜抗菌作用，主要用于腹部感染、骨、關節、皮膚軟組織感染及泌尿系感染等[7-8]。其不良反應的發生與治療的劑量、療程有關，主要臨床表現為頭痛、暈、腹瀉、惡心、嘔吐、腹痛、血小板增多或減少、肝腎功能異常等[8]。國家藥品不良反應年度監測報告顯示[1]，抗感染藥不良反應/事件報告占2017年總體報告的35.6%，嚴重不良反應報告同期增長19.2%;2017年抗感染藥嚴重不良反應/事件報告數量排名前3位的藥品品種是左氧氟沙星、頭孢曲松、頭孢哌酮舒巴坦。由此可見，頭孢曲松相對其他抗感染藥發生嚴重不良反應的比例高，因此，應密切關注頭孢曲松用藥過程中所出現的嚴重不良反應，出現后應立即停藥并及時搶救。

頭孢曲松致過敏性休克可能的機制是經IgE介導的Ι型變態反應，機體初始接觸過敏原后隨著IgE的形成而發展，IgE與位于肥大細胞和嗜堿性粒細胞的表面上的IgE高親和力受體相結合;機體再次接觸抗原后，由正負調控控制的鈣離子內流促進肥大細胞和嗜堿性粒細胞脫顆粒，釋放預先儲備的介質包括組胺、肝素、類胰蛋白酶、胃促胰酶和腫瘤壞死因子α及新合成的炎癥介質，導致全身毛細血管擴張和通透性增加，血漿外滲，有效血容量下降所致[9]。嚴重者可引起全身過敏樣反應，出現支氣管痙攣、循環抑制甚至死亡[10]。該例患者在用藥后立即出現口唇發紫，四肢抽搐等臨床癥狀，停藥后搶救并進行氣管插管呼吸機輔助等支持治療后，患者臨床癥狀明顯改善。分析患者使用頭孢曲松后出現過敏性休克的不良反應，不能排除與患者在用藥之前口服復方甘草口服溶液相關，因復方甘草口服溶液中含乙醇，使用頭孢曲松后可產生雙硫侖反應，表現為面部潮紅、結膜充血、頭暈、惡心、血壓下降、急性肝損傷，嚴重者可致急性心衰及死亡[11]。發生機制為頭孢曲松含硫甲基四氮唑基團，其可競爭性的抑制肝臟中的乙醛脫氫酶活性，使乙醇氧化成乙醛后不能繼續氧化成乙酸，血液中的乙醛濃度增加，從而產生不適癥狀[12]。

2.3? 臨床應對措施

2.3.1? 用藥前，嚴格把握用藥指征? 頭孢曲松在使用前應詳細詢問患者是否有過敏史，尤其是藥物過敏史者，其用藥發生過敏反應的風險增加。對青霉素或頭孢菌素過敏的患者應謹慎使用，如既往有使用上述藥物發生嚴重不良反應的患者應避免使用頭孢菌素或青霉素。在使用頭孢曲松前應詳細詢問患者此前是否飲酒或進食含酒精的食物或飲料，如有飲酒或進食含酒精的食物，應避免使用易發生雙硫侖反應的藥物[3]，如頭孢哌酮、頭孢唑啉、頭孢甲肟、頭孢拉定、頭孢呋辛、頭孢他啶、頭孢美唑、甲硝唑、替硝唑、呋喃唑酮、格列吡嗪等[13]。用藥前還應準備好急救必備的藥品及設備。

頭孢曲松與鈣鹽易產生沉淀，如沉積在新生兒肺部或腎臟中易造成致命性危害[14]。因此，臨床醫生在處方頭孢曲松時應注意整理醫囑，如有使用鈣劑或患者持續靜脈輸注含鈣的胃腸外營養液，應避免處方開具頭孢曲松，以免造成嚴重后果。

頭孢曲松與紅霉素、兩性霉素B、氯丙嗪、異丙嗪、維生素C等混合時將出現渾濁，應避免頭孢曲松與上述藥物混合使用，建議頭孢曲松單獨給藥[15-16]。

2.3.2? 用藥過程中，加強用藥監護? 在使用頭孢曲松期間應監護患者血壓、心率等生命體征的變化，尤其首次用藥的30 min內應留院嚴密觀察，并詢問患者有無用藥后的不適感，關注患者用藥后的皮膚反應，有無皮疹或瘙癢感，如有氣短、胸悶等不適，應立即停藥，嚴密觀察并準備好急救，確?；颊哂盟幇踩?。此外，在用藥過程中囑托患者不要飲酒或進食含酒精的飲料或食品，并強調飲酒后的嚴重后果，增強患者的安全用藥意識。

2.3.3? 用藥后，及時進行治療效果評估? 抗感染治療應密切監測患者感染指標的變化，評估抗感染治療效果，調整給藥方案，患者感染癥狀及指標明顯好轉后，應及時停藥，長療程用藥可能造成二重感染的發生，不利于患者的恢復。告知患者在停用頭孢曲松5 d內，不能飲酒、進食含酒精的飲料或食品，口服或靜脈輸入含乙醇的藥物[7]，如藿香正氣水、復方甘草口服溶液、氫化可的松注射液等。

2.3.4? 加強合理用藥安全培訓，提高合理用藥水平? 頭孢曲松與其他多種藥物存在藥物相互作用及配伍禁忌，醫師在開具處方或醫囑時應充分知曉其用藥風險，嚴格把握用藥適應證，謹慎用藥。臨床藥師應發揮藥學專業知識的優勢，協助醫師制定個體化的治療方案，切合臨床實踐，發布用藥警戒知識，加強對醫護進行臨床用藥監護知識及合理用藥知識的宣教，促進臨床合理用藥。發生用藥相關不良反應應及時上報，定期匯總分析，并向臨床公示及反饋，增強醫務人員的用藥風險意識。

2.4? 小結

該例患者在使用頭孢曲松抗感染治療后，出現過敏性休克的嚴重不良反應，停藥并經緊急搶救治療后，臨床癥狀逐漸好轉。臨床藥師通過查閱相關文獻及專業工具書，分析藥品不良反應的相關性，匯總頭孢曲松與其他藥物的相互作用和配伍禁忌信息，并總結可能出現發生雙硫侖反應的藥物，強調用藥前，用藥中及用藥后的藥學監護點，并及時對臨床醫務人員進行合理用藥知識宣教，增強了臨床醫務人員的安全用藥意識。

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（收稿日期：2019-12-16）