含丙硫異煙胺和對氨基水楊酸方案治療耐多藥結核病患者致甲狀腺功能減退癥的臨床分析

趙本南 劉大鳳 劉亞玲 楊銘 蘭麗娟 杜清

世界衛生組織[1]估算，2018年新增利福平耐藥結核病患者約50萬例，其中78%為耐多藥結核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)，我國是全球耐藥結核病負擔最重的3個國家之一。而2020年Gbadebo等[2]的研究指出，治療中和新發結核病患者中的MDR-TB患病率分別為7.0%和3.5%，MDR-TB仍然是全球嚴重的公共衛生問題之一。在MDR-TB的治療過程中，甲狀腺功能減退癥(簡稱“甲減癥”)是一種較易被忽視的藥物不良反應。既往研究認為，甲減癥(包括亞臨床甲減癥)可加重患者精神負擔、影響抗結核藥物治療的依從性及療效，并與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的發生密切相關，可明顯損害冠心病患者的心臟功能[3]，甚至可致大量心包積液的出現，對有基礎心臟疾病的MDR-TB者尤其是老年患者可加重病情甚至死亡[4]。國外已有較多文獻報道乙硫異煙胺(ethionamide，Eto)[我國主要使用的是丙硫異煙胺(protionamide，Pto)]及對氨基水楊酸(para-aminosalicylic acid，PAS)與藥物性甲減癥的發生密切相關[5-7]，但國內對含Pto和PAS的抗結核方案所致的藥物性甲減癥報道及研究極少，使得臨床處理流程無從參考。2016年成都市公共衛生臨床醫療中心發現2例使用Pto+PAS的MDR-TB患者，在抗結核藥物治療3個月左右因嚴重甲狀腺功能減退出現黏液性水腫、心包積液，引起臨床重視。經我院內科、結核科醫生共同討論，醫院倫理委員會批準后，決定對我院所有使用Pto和(或)PAS的患者在治療前需完善甲狀腺功能相關檢查，并在治療后進行動態復查，以便盡早進行干預，避免患者因甲減癥而中斷抗結核藥物治療，或因嚴重甲減癥造成心衰、心包積液等危重癥。筆者通過對使用含Pto 和(或)PAS方案治療的336例MDR-TB患者所致的藥物性甲減癥進行分析，為此類患者的抗結核藥物治療和管理提供理論依據和診治經驗。

對象和方法

一、 研究對象

1.一般情況：收集2017年10月1日至2019年6月30日我院結核科入院及門診就診的MDR-TB患者，符合納入排除標準且使用含Pto 和(或)PAS抗結核方案治療者336例。依據抗結核藥物治療方案分為兩組，其中僅含Pto治療方案的患者91例(簡稱“Pto組”)，男62例，女29例，年齡19～64歲，平均(38.3±12.8)歲；含Pto和PAS治療方案的患者245例(簡稱“Pto+PAS組”)，男154例，女91例，年齡18～65歲，平均(37.9±13.1)歲。兩組患者年齡、性別差異均無統計學意義(t=0.250，P=0.803；χ2=-0.804，P=0.370)。本研究中，患者均知情同意對其采用的診療方案及所需要進行的甲狀腺功能相關檢測。

2.納入及排除標準：(1)納入標準：①年齡18～65歲；②治療前行甲狀腺彩色超聲、抗甲狀腺微粒體抗體(TMAb)、甲狀腺功能檢查均正常；③抗結核藥物治療方案中含有Pto和(或)PAS，且整個抗結核藥物治療周期內Pto及PAS劑量沒有改變，除非因無法控制的嚴重甲減癥而停止使用上述兩種藥物。(2)排除標準：①年齡<18歲或>65歲；②有甲狀腺基礎疾病(甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能低下、惡性腫瘤)；③有垂體或下丘腦性甲狀腺功能減退；④有甲狀腺激素抵抗；⑤治療前行甲狀腺彩色超聲、TMAb、甲狀腺功能檢查有其中之一異常者；⑥妊娠女性；⑦因疾病需要長期應用糖皮質激素、胺碘酮、碳酸鋰、干擾素、保泰松等對甲狀腺功能有影響的藥物者；⑧乙型肝炎、丙型肝炎、HIV感染或AIDS患者；⑨依從性不好，未規律在我院隨訪者；⑩抗結核藥物治療方案中無Pto和(或)PAS，或治療過程中Pto、PAS劑量發生改變者。

二、 診斷標準

1.藥物性甲減癥診斷標準：治療前甲狀腺功能正常[包括血清促甲狀腺激素(TSH)≤5.5 mU/L，游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)3.0～6.8 pmol/L和游離甲狀腺素(FT4)12～22 pmol/L]；治療后血清TSH>5.5 mU/L，FT3和FT4測定正常或降低。分為：(1)亞臨床甲減癥：TSH增高、FT4正常；(2)臨床表現符合甲減癥[8]。

2.MDR-TB診斷標準：參照2018年WHO推薦的針對耐多藥/耐利福平結核病的治療指南[9]。

三、甲狀腺功能檢查

1.抗結核藥物治療前：2016年起我院結核科住院部包括結核門診對擬使用Pto和(或)PAS治療的結核病患者均在用藥前采用羅氏化學發光儀及配套試劑常規檢查甲狀腺功能[包括TSH、FT4和FT3)、甲狀腺彩超及甲狀腺相關抗體(抗甲狀腺微粒體抗體及抗甲狀腺球蛋白抗體)，對甲狀腺功能明顯異常和橋本甲狀腺炎者均避免在抗結核方案中加入上述兩種藥物。同時對使用了Pto和(或)PAS治療的患者均囑其定期在結核門診或內科門診復診。

2.抗結核藥物治療后：所有入選患者均在我院醫生建議下規律完成復診，復診時間點為治療后1、3、6、9、12、18、24個月。復診甲狀腺功能原則如下：(1)抗結核藥物治療1個月后復查甲狀腺功能，若沒有異常，每3個月復查1次甲功，1年內均正常者，在第二年每6個月復查1次甲功。(2)對于甲狀腺功能異常且達到藥物性甲減癥診斷標準的患者，無論是否需要治療，均每月復查1次甲狀腺功能。(3)需要使用左甲狀腺素(levothyroxine，L-T4，我院選擇“優甲樂”)治療的患者，治療后每月復查1次甲狀腺功能，同時根據甲狀腺功能調整優甲樂劑量，如果甲狀腺功能連續在我院制定的治療有效范圍內則2個月后改為每3個月復查1次甲狀腺功能；對于甲狀腺功能再次超過穩定范圍者，改為每月查1次甲狀腺功能。(4)抗結核藥物治療過程中一旦出現甲減癥的臨床表現(怕冷、嗜睡、腹脹、便秘、脫發、顏面浮腫、心動過緩、黏液性水腫等)，應立即復查甲狀腺功能。

四、治療方法

1.抗結核藥物治療方法：所有納入患者Pto使用劑量均為0.3 g/次，2次/d；PAS使用劑量為：8 g/d(體質量<50 kg)，10 g/d(體質量≥50 kg)，分3～4次/d服用；治療過程中Pto、PAS劑量固定。方案中其他抗結核藥物的劑量根據體質量、年齡、腎功能等制定，同時可根據藥物不良反應的發生情況予以減少劑量或更換藥物種類，詳見文獻[10-11]。所有患者的抗結核藥物治療的療程為20～24個月。每種抗結核藥物的常規劑量見表1。

2.藥物性甲減癥的治療方法：目前國內對藥物性甲減癥的治療時機無統一共識。我院標準認為，下列3種情況之一者需優甲樂治療：(1)TSH>5.5 mU/L，伴有甲減癥臨床癥狀；(2)TSH≥8 mU/L，且FT4低于正常下限(12 pmol/L)；(3)TSH≥10 mU/L。下列2種情況無需優甲樂治療：(1)5.5 mU/L

優甲樂的初始劑量、增加幅度應根據年齡、病情、體質量、心臟功能狀態不同而進行調整，加量宜緩、宜慢[12]。臨床經驗認為，年輕、無心臟基礎疾病、甲減癥狀嚴重者，優甲樂開始劑量可為25 μg/d，根據每月復查甲狀腺功能的情況以12.5～25 μg/d幅度增加，再根據下次甲狀腺功能復查情況調整劑量；對于年齡>50歲或有心臟病者則從小劑量(12.5 μg/d)開始，若能耐受則在用藥2周后增加12.5 μg/d，直至甲狀腺功能達到治療范圍。

治療有效標準：消除藥物性甲減癥患者的癥狀及體征[8]，同時甲狀腺功能穩定在我院制定的治療效果范圍[FT3、FT4正常，TSH<8 mU/L(正常值≤5.5 mU/L)]。

五、統計學處理

結 果

一、甲減癥的臨床癥狀

兩組患者共計97例患者發生藥物性甲減癥，發生率為28.87%(97/336)，男性明顯低于女性，Pto+PAS組明顯高于Pto組，不同年齡段發病率差異無統計學意義，見表2。97例患者中，6例因出現相應臨床癥狀并到醫院檢查甲狀腺功能后明確，其中出現黏液性水腫者4例，乏力伴脫發者2例。其余91例患者均無明顯自覺癥狀，均在后期復診時檢測甲狀腺功能時發現。

二、甲減癥發生的時間

97例藥物性甲減癥發生的中位時間為3個月，具體發生時間分布見表3。其中1例患者在用藥17 d 后出現乏力、脫發，甲狀腺功能檢查提示甲減癥。兩組間甲減癥發生時間的差異有統計學意義(Fisher確切概率法，P=0.018)。

表2 不同特征研究對象藥物性甲減癥的發生情況

注Pto：丙硫異煙胺；PAS：對氨基水楊酸

表3 兩組患者藥物性甲減癥發生時機的分布情況

注Pto：丙硫異煙胺；PAS：對氨基水楊酸。括號外數值為“患者例數”，括號內數值為“構成比(%)”

表4 兩組患者藥物性甲減癥治療時機的分布

注Pto：丙硫異煙胺；PAS：對氨基水楊酸。括號外數值為“患者例數”，括號內數值為“構成比(%)”

三、甲減癥治療

97例甲減癥患者中有19例(19.59%)為亞臨床甲減癥患者，無需優甲樂治療。78例需要優甲樂治療的藥物性甲減癥患者中，Pto+PAS組的治療率[84.81%(67/79)]明顯高于Pto組[61.11%(11/18)]，差異有統計學意義(χ2=5.227，P=0.022)；Pto組中，治療時機在抗結核藥物治療后9～12個月的患者數最多，其次為3個月內，兩者相差1例。Pto+PAS組患者治療時間發生在抗結核藥物治療后3個月內占比最高(62.69%)，遠高于其他時間段(表4)。

四、藥物性甲減癥左甲狀腺素鈉替代治療情況

78例達到治療標準的患者中有4例Pto+PAS組患者在優甲樂替代劑量超過125 μg/d后甲狀腺功能仍控制不佳，最終停用Pto及PAS。其余74例患者，根據甲狀腺功能調整優甲樂治療劑量后，均可達到治療效果，即患者甲減癥相應癥狀消失，FT3、FT4正常，TSH<8 mU/L。優甲樂使用劑量見表5。

表5 78例藥物性甲減癥患者優甲樂的使用劑量

討 論

《中國耐多藥和利福平耐藥結核病治療專家共識 (2019年版)》[10]建議，Pto和PAS可引起甲狀腺功能減退，在使用過程中應注意監測促甲狀腺激素水平，但何時監測、監測頻率未提及，國內也無相關文獻報道。2017年《成人甲狀腺功能減退癥診治指南》[8]中指出：血清 TSH 水平高于檢測上限即為甲減，甲減癥治療目標為血清TSH 及FT4 水平均維持在正常范圍。但甲狀腺功能的測定需考慮以下問題：第一，不同實驗室及試劑盒，TSH的上限值略有差異。第二，TSH會受年齡、種族、性別、碘營養狀態的影響[13-14]。第三，TSH每天都會在均值的50%左右波動，一天中同一時間段連續采集血樣，TSH的變異率達40%[15]。第四，部分MDR-TB患者病程長，營養狀態差，TSH的輕度升高可能為正常甲狀腺病態綜合征所致。在車選強等[16]的研究中，取TSH上限值為5.6 mU/L；本研究根據臨床經驗采用TSH>5.5 mU/L，而非參考值上限4.2 mU/L。長期甲減癥可致血脂異常、發生動脈粥樣硬化性疾病[17]，但目前缺乏短期內TSH的輕度升高對心血管疾病影響的報道，故藥物性甲減癥患者是否有必要使TSH完全降至正常范圍還需要做進一步探討。

一、MDR-TB患者藥物性甲減癥的發生率及影響因素

1．藥物本身的影響：Pto或Eto、PAS作為MDR-TB治療藥物，與MDR-TB患者抗結核藥物治療后發生甲減癥密切相關[5]。Pto及Eto的分子結構與丙硫氧嘧啶相似，使甲狀腺過氧化物酶(thyroid peroxidase)活性受抑制，碘的活化受影響，導致合成T3、T4出現障礙、分泌減少，對下丘腦—垂體—甲狀腺軸的反饋抑制作用減弱，垂體TSH分泌增多。PAS也通過同樣的機制影響甲狀腺功能。故而藥物性甲減癥的發生主要與Pto或Eto/PAS有關[6-7,18-19]，本研究抗結核治療方案中含有PAS者藥物性甲減癥的發生率高于不含PAS者，其中 Pto組為19.78%，Pto+PAS組為32.24%，與文獻[20]報道相似。印度卡納塔卡地區[19]的研究表明，PAS組藥物性甲減癥的發生率為35%(6/17)，Eto組為32%(42/133)，而印度孟買地區的研究中Eto+PAS組的發生風險增加1倍[21]。

2.地域、人種和民族的影響：文獻報道，MDR-TB患者藥物性甲減癥的總發生率因地域、人種和民族不同而有所不同。針對6241例患者的30個研究的系統評價顯示，全球MDR-TB患者藥物性甲減癥的發生率為17.0% (95%CI: 13.0%～20.0%)[18]，其中非洲肯尼亞為31.6%(53/169)[20]，尼日利亞為7.83% (9/115)[22]，南非夸祖魯-納塔爾省為36%(33/91)[23]，萊索托為69%[24]，德國為82%(41/50)[25]，卡納塔卡為23%(43/188)[26]，中國浙江省為22.7%[27]，武漢市為30.2%[28]；本研究的發生率為28.87%(97/336)，不同于國外其他國家和地區，但與國內接近。可能與不同種族、不同試劑盒(TSH、FT4參考值不同)、不同碘營養狀態有關[13-14]；也可能與國外多使用Eto，而我國使用Pto有關[5]。

3.性別及年齡的影響：我國女性甲減癥的患病率高于男性，隨年齡增長患病率升高[29]。但關于性別及年齡對MDR-TB患者藥物性甲減癥發生率影響的文獻較少。本組患者中，男性藥物性甲減癥的發生率明顯低于女性，但不同年齡組間的發生率差異無統計學意義，與盛云峰等[27]的研究結果一致。

4.HIV感染的影響：印度孟買MDR-TB/HIV雙重感染者藥物性甲減癥的發生率為32%～54%[21,30]，高于非洲尼日利亞[22]和肯尼亞地區[20]MDR-TB/HIV雙重感染者的7.83%(9/115)～31.6%(53/169)，但MDR-TB/HIV組的TSH中位水平不高于MDR-TB組，T3和T4中位水平不低于MDR-TB組[22]。本研究患者未包括MDR-TB/HIV雙重感染者，國內亦缺乏MDR-TB/HIV雙重感染者藥物性甲減癥發生情況的報道。

二、MDR-TB患者抗結核藥物治療后發生藥物性甲減癥的時間

MDR-TB患者發生藥物性甲減癥的時間長短不一。Satti等[24]報道，MDR-TB治療后93 d，約50%的患者出現甲減癥；印度卡納塔卡地區報道，有74%的MDR-TB患者在抗結核藥物治療3個月內出現甲減癥[18]。這兩個研究均納入了含Eto以及Eto+PAS的方案，甲減癥的診斷切點為TSH≥10 mU/L，提示如果以TSH>5.5 mU/L為切點，甲減癥的發生時間可能會進一步提前。盛云峰等[27]的研究與本研究的方法基本相同，報道了藥物性甲減癥的發生時間為抗結核藥物治療后的第3個月(66 例，55.9%)；而本研究也發現，藥物性甲減癥多發生在用藥后的3個月內，1.5個月內發生甲減癥的比例最高，其中1例發生在用藥后的第17天，與盛云峰等[27]的報道相似。因此，早期篩查有利于藥物性甲減癥的發現，便于盡早干預。

三、藥物性甲減癥患者使用左甲狀腺素鈉的治療率及治療劑量

目前，我國對抗結核藥物所致的藥物性甲減癥的治療流程尚無統一共識。本組藥物性甲減癥患者使用左甲狀腺素鈉的治療率為80.41%(78/97)，明顯高于盛云峰等[27]報道的33.05%(39/118)和周美蘭等[28]報道的59.4%(19/32)。分析原因可能與不同研究間確定的藥物性甲減癥的診斷標準、開始治療時機、優甲樂替代治療目標不同有關。本研究發生藥物性甲減癥的患者，優甲樂的替代劑量普遍低于75 μg/d(88.46%，69/78)，但有4例患者的劑量超過125 μg/d，其甲狀腺功能仍控制不佳，治療中停止使用Pto及PAS，并更換了抗結核藥物治療方案。

藥物性甲減癥與一般的原發性甲減癥不同，患者在抗結核藥物治療療程結束、停用L-T4后，甲狀腺功能可恢復正常，無需終身使用優甲樂進行替代治療[28]。故在規范抗結核藥物治療結束后，應囑患者將優甲樂每2周按原劑量的1/4逐漸減量直至停藥，并在完全停藥及1個月后分別復查甲狀腺功能。由于本研究大部分患者剛停止抗結核藥物治療，優甲樂正在減量或剛停藥不久，停藥后甲狀腺功能恢復情況尚不能獲得數據，需加強后期隨訪。

四、研究的局限性

首先，本研究為單中心隊列研究，未進行多中心病例對照或隨機對照研究，對甲減癥的發生率未能提供不同患者間的對比分析。其次，抗結核藥物治療方案中除Pto、PAS需全程、劑量固定外，方案中無法做到其他藥物種類、劑量完全相同，無法排除其他抗結核藥物對甲狀腺功能的潛在影響。再次，本研究未能進行長期隨訪，不能明確藥物性甲減癥患者的預后。希望今后進一步增大樣本量，進行前瞻性高水平的多中心病例對照研究。

綜上所述，治療MDR-TB的方案中若同時含有Pto和PAS，應注意甲減癥的發生及早期檢查甲狀腺功能；對于高危人群可通過避免Pto和PAS聯用以減少藥物性甲減癥的發生風險。使用L-T4能控制甲減癥，不影響抗結核藥物治療的順利完成，但少數嚴重藥物性甲減癥患者需變更MDR-TB治療方案。另外，我國對藥物性甲減癥患者的診療無統一共識，希望通過本研究的相關經驗為臨床診治提供參考。