HBV感染對妊娠期糖尿病患者肝功能、免疫功能及妊娠結(jié)局的影響

馮曉蘭 王慧娟 李春霞

妊娠期糖尿病(GDM)是妊娠女性最常出現(xiàn)的內(nèi)分泌代謝紊亂疾病，如果糖代謝異常未能有效控制可導(dǎo)致多種母嬰并發(fā)癥發(fā)生[1,2]。乙型肝炎病毒(HBV)感染是我國乃至全球廣泛流行的疾病，其中妊娠期女性HBV感染發(fā)生率高達(dá)10%～15%[3]。文獻(xiàn)報道妊娠合并HBV感染可能導(dǎo)致早產(chǎn)、胎膜早破、GDM等不良妊娠結(jié)局發(fā)生風(fēng)險增加[4]。然而，HBV感染與GDM的關(guān)系目前報道尚少。本研究通過比較GDM合并HBV感染孕婦與單純GDM孕婦的臨床資料，旨在觀察HBV感染對GDM孕婦肝功能、免疫功能、妊娠結(jié)局的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年6月至2019年12月張家口市傳染病醫(yī)院診治的GDM合并HBV感染孕婦46例為觀察組，年齡21～36歲，平均(28.87±4.12)歲；孕周30～39周，平均(36.87±3.73)周；體重指數(shù)(BMI)21.69～26.08 kg/m2，平均(23.12±3.34)kg/m2；初產(chǎn)婦26例，經(jīng)產(chǎn)婦20例。選取同期非HBV感染的GDM孕婦46例為對照組，年齡20～38歲，平均(27.99±4.43)歲；孕周31～40周，平均(37.24±3.88)周；BMI 20.98～25.96 kg/m2，平均(22.99±3.21)kg/m2；初產(chǎn)婦24例，經(jīng)產(chǎn)婦22例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2011版《妊娠合并糖尿病診治指南》制定的GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，即葡萄糖耐量試驗(yàn)測定孕婦服糖前、口服75 g葡萄糖后1 h、口服75 g葡萄糖后2 h血糖水平，任何一次超過5.1 mmol/L、10.0 mmol/L、8.5 mmol/L即診斷為GDM；②符合HBV感染診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：HBV表面抗原(HBsAg)和(或)HBV-DNA陽性超過6個月；③所有患者簽署知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①重要臟器功能障礙者；②合并除HBV外的其他肝炎病毒感染者；③合并肝硬化、肝癌、血液系統(tǒng)疾病患者；④入組前6個月接受抗病毒治療者。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血糖：采用全自動生化分析儀測定空腹血糖(FPG)；糖化測定儀測定糖化血紅蛋白(HbA1c)。

1.3.2 血脂：采用全自動生化分析儀測定總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)。

1.3.3 胰島β細(xì)胞功能：計算β細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-β)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)。HOMA-β=空腹胰島素×20/(FPG-3.5)，HOMA-IR=FPG×空腹胰島素/22.5。

1.3.4 肝功能：采用全自動生化分析儀測定2組血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBIL)水平。

1.3.5 T淋巴細(xì)胞亞群：采用流式細(xì)胞儀測定2組外周血CD3+、CD4+、CD8+水平，并計算CD4+/CD8+。

1.3.6 免疫球蛋白、補(bǔ)體：采用免疫透射比濁法測定2組外周血IgA、IgG、IgM、C3、C4水平。

1.3.7 細(xì)胞因子：抽取2組孕婦空腹靜脈血5 ml，3 000 r/min離心5 min，分離血清。采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)(ELISA)測定2組孕婦血清白介素-2(IL-2)、γ干擾素(IFN-γ)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素-4(IL-4)、白介素-6(IL-6)、白介素-10(IL-10)水平。

1.3.8 妊娠結(jié)局：比較2組產(chǎn)婦妊娠并發(fā)癥(羊水過多、剖宮產(chǎn)、胎膜早破、產(chǎn)后出血等)及新生兒并發(fā)癥(早產(chǎn)、死胎、宮內(nèi)窘迫、新生兒窒息等)發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 2組血糖、血脂比較 觀察組FPG、HbA1c、TC、TG顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

組別FPG(mmol/L)HbA1c(%)TC(mmol/L)TG(mmol/L)對照組4.31±0.565.46±0.746.01±0.874.42±0.51觀察組5.20±0.62*5.89±0.77*6.83±0.94*5.61±0.66*

注：與對照組比較，*P<0.05

2.2 2組胰島β細(xì)胞功能比較 觀察組HOMA-β顯著低于對照組，HOMA-IR顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

組別HOMA-βHOMA-IR對照組81.32±9.873.46±0.55觀察組67.89±8.90*4.27±0.63*

注：與對照組比較，*P<0.05

2.3 2組肝功能比較 觀察組ALT、AST、TBIL顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

組別ALT(U/L)AST(U/L)TBIL(μmol/L)對照組130.89±16.23197.64±23.4487.21±9.65觀察組194.67±22.21*265.12±32.56*143.07±13.34*

注：與對照組比較，*P<0.05

2.4 2組T淋巴細(xì)胞亞群比較 觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+顯著低于對照組，CD8+顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

組別CD3+(%)CD4+(%)CD8+(%)CD4+/CD8+對照組51.34±6.5640.98±5.3623.94±3.121.09±0.18觀察組45.47±5.32*34.54±4.89*29.56±4.00*0.78±0.12*

注：與對照組比較，*P<0.05

2.5 2組免疫球蛋白、補(bǔ)體比較 觀察組IgA、IgG、IgM顯著高于對照組，C3、C4顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

組別IgAIgGIgMC3C4對照組3.56±0.5112.46±1.781.34±0.220.70±0.110.45±0.05觀察組4.61±0.66*15.23±2.05*1.87±0.28*0.56±0.08*0.32±0.04*

注：與對照組比較，*P<0.05

2.6 2組細(xì)胞因子比較 觀察組IL-2、IFN-γ、TNF-α顯著低于對照組，IL-4、IL-6、IL-10顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

組別IL-2IFN-γTNF-αIL-4IL-6IL-10對照組31.35±4.3551.99±7.2189.75±9.650.62±0.100.76±0.120.90±0.14觀察組23.14±3.76*40.52±5.67*73.56±7.87*0.78±0.12*0.89±0.14*1.23±0.16*

注：與對照組比較，*P<0.05

2.7 2組產(chǎn)婦妊娠并發(fā)癥發(fā)生率比較 觀察組產(chǎn)婦妊娠并發(fā)癥發(fā)生率顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表7。

表7 2組產(chǎn)婦妊娠并發(fā)癥發(fā)生率比較 n=46，例

注：與對照組比較,*P<0.05

2.8 2組新生兒并發(fā)癥發(fā)生率比較 觀察組新生兒并發(fā)癥發(fā)生率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表8。

表8 2組新生兒并發(fā)癥發(fā)生率比較 n=46，例

注：與對照組比較,*P<0.05

3 討論

近年來，GDM發(fā)病率呈逐年上升趨勢，若血糖未能得到有效控制容易導(dǎo)致妊娠期高血壓、早產(chǎn)、巨大兒、新生兒窒息等不良妊娠結(jié)局發(fā)生率增加，對母嬰生命安全和健康造成嚴(yán)重危害[7,8]。資料顯示，HBV感染與GDM有關(guān)，即HBV感染是GDM的高危因素，GDM合并HBV感染發(fā)生率及不良妊娠結(jié)局發(fā)生率均顯著高于一般人群，因此HBV感染可能是導(dǎo)致GDM發(fā)生發(fā)展的機(jī)制之一[9,10]。但是，HBV感染與GDM的關(guān)系尚存在不一致的結(jié)論。有學(xué)者認(rèn)為HBV感染不影響GDM發(fā)病和妊娠結(jié)局[11]。探討HBV感染與GDM之間的關(guān)系對于疾病防治、改善母嬰結(jié)局具有重要臨床意義。

正常情況下，肝臟能夠在胰島素調(diào)控下合成和降解肝糖原，而妊娠期女性出現(xiàn)自身免疫紊亂、雌激素和孕激素分泌增多等特殊生理表現(xiàn)，導(dǎo)致肝臟負(fù)擔(dān)加重；同時HBV本身可造成肝細(xì)胞壞死、炎性細(xì)胞浸潤和胰腺β細(xì)胞損傷，肝糖原合成受阻及肝臟對脂肪的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝能力降低，也導(dǎo)致針對胰腺β細(xì)胞的自身抗體產(chǎn)生及胰島素分泌減少、胰島素抵抗，這是GDM發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[12,13]。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，HBV感染孕婦肝功能受損及餐后胰島素分泌延遲，表現(xiàn)為血糖急劇升高和血脂異常[14,15]。本研究結(jié)果顯示，觀察組FPG、HbA1c、TC、TG、HOMA-IR、顯著高于對照組，HOMA-β顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，說明GDM合并HBV感染孕婦血糖、血脂水平較單純GDM孕婦更高，HBV感染可誘發(fā)或加重妊娠期女性糖脂代謝紊亂和胰島素抵抗，進(jìn)一步促進(jìn)GDM發(fā)生發(fā)展。ALT、AST、TBIL是評估肝功能的主要指標(biāo)，其水平升高提示肝功能受損。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組ALT、AST、TBIL顯著高于對照組(P<0.05)，說明HBV感染會加重GDM孕婦肝功能損傷。

T淋巴細(xì)胞是介導(dǎo)細(xì)胞免疫功能的主要效應(yīng)細(xì)胞，其中CD3+是反映T淋巴細(xì)胞總體水平的標(biāo)記物，CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞亞群分別屬于輔助性T細(xì)胞和抑制性T細(xì)胞，正常情況下二者保持平衡，在維持免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用[16]。CD4+T淋巴細(xì)胞包括Th1和Th2亞群，Th1細(xì)胞及其分泌的IL-2、IFN-γ等細(xì)胞因子可激活巨噬細(xì)胞參與細(xì)胞免疫應(yīng)答，Th2細(xì)胞及其分泌的IL-6、IL-10等細(xì)胞因子可抑制Th1型細(xì)胞因子介導(dǎo)的免疫損傷[17]。HBV感染后Th細(xì)胞被激活，主要表現(xiàn)為Th2型細(xì)胞因子分泌增多，最終導(dǎo)致HBV感染慢性化。另外，B細(xì)胞分泌的免疫球蛋白(IgA、IgG、IgM)也是機(jī)體免疫系統(tǒng)的重要組成部分，主要介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答。HBV感染誘導(dǎo)B細(xì)胞分泌大量免疫球蛋白，同時補(bǔ)體消耗過多，導(dǎo)致體液免疫功能紊亂。本研究結(jié)果顯示，觀察組CD8+、IgA、IgG、IgM、IL-4、IL-6、IL-10顯著高于對照組，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、C3、C4、IL-2、IFN-γ、TNF-α顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，提示HBV感染后病毒復(fù)制增多，進(jìn)一步加重GDM孕婦免疫功能紊亂。此外，HBV感染容易引起胎盤血管病變，造成胎盤供血不足，最終導(dǎo)致母嬰并發(fā)癥發(fā)生率增加[18]。本研究結(jié)果顯示，觀察組羊水過多、胎膜早破等產(chǎn)婦妊娠并發(fā)癥發(fā)生率及早產(chǎn)、死胎、宮內(nèi)窘迫等新生兒并發(fā)癥發(fā)生率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，說明HBV感染會影響GDM孕婦妊娠結(jié)局，導(dǎo)致胎膜早破、死胎、宮內(nèi)窘迫等發(fā)生風(fēng)險增加。

綜上所述，HBV感染會加重GDM孕婦糖脂代謝異常、肝功能損傷和免疫功能紊亂，且與不良妊娠結(jié)局密切相關(guān)，臨床應(yīng)高度重視HBV感染在GDM孕婦中的診斷、干預(yù)和治療，從而改善妊娠結(jié)局。