慢性腎病患者尿微量蛋白與認知損害和免疫功能的相關性分析

馬媛媛 穆紅光 王曉寅 李凡 陳珊

近年來，慢性腎病(CKD)患病率和病死率呈逐年升高趨勢，已經成為危害全球人類健康的系列綜合征[1,2]。CKD患者通常合并不同程度的認知功能障礙(CI)和免疫功能減低，不僅影響患者生活質量，也造成住院率和病死率的大幅升高[3,4]。研究顯示，尿微量蛋白與CKD患者病情和腎損傷嚴重程度密切相關，但其與認知受損和免疫功能的相關性研究目前報道尚少[5]。本研究檢測了不同分期CKD 患者4種尿微量蛋白水平，并分析其與認知損害和免疫功能的相關性，旨在為疾病防治提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2019年10月河北北方學院附屬第二醫院收治的CKD患者234例為研究對象，其中男135例，女99例；年齡18～74歲，平均(56.89±6.26)歲；根據腎小球濾過率(GFR)分為CKD G1期組(n=58)、CKD G2期組(n=50)、CKD G3期組(n=52)、CKD G4期組(n=44)、CKD G5期組(n=30)，5組年齡、性別比、原發疾病等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。另選取同期健康體檢者30例為對照組，其中男14例，女16例，年齡28～72歲，平均(54.76±6.13)歲。見表1。

表1 5組基線資料比較

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準：①符合CKD診斷標準[6]；②年齡≥18歲；③患者表現為血、尿成分改變，且影像學、病理學檢查提示腎臟結構或功能異常，持續時間≥3個月，或者GFR>60 ml·min-1·1.73 m-2，持續時間≥3個月；④患者及家屬知情同意。

1.2.2 排除標準：①重要臟器功能不全、惡性腫瘤患者；②年齡<18歲；③急性腎衰、急慢性感染患者；④妊娠或哺乳期女性患者。

1.3 方法 采集受檢者清晨空腹肘靜脈血5 ml，3 000 r/min離心10 min，分離血清；留取受檢者晨尿。(1)尿微量蛋白:免疫比濁法測定尿微量白蛋白(UmAlb)、β2微球蛋白(Uβ2MG)、轉鐵蛋白(UTRF)、免疫球蛋白(UIgG)。(2)認知功能:采用蒙特利爾認知評估量表(MoCA)評價6組認知功能，包括注意力、記憶力、語言能力、抽象思維等項目，分值越高表示認知功能越好。(3)T淋巴細胞亞群:流式細胞儀測定外周血CD3+、CD4+、CD8+，計算CD4+/CD8+。

2 結果

2.1 6組尿微量蛋白比較 CKD G1期組UmAlb、Uβ2MG、UTRF、UIgG與對照組比較差異無統計學意義(P>0.05)；隨著CKD分期進展，G2～G5期組UmAlb、Uβ2MG、UTRF、UIgG顯著升高，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

組別UmAlbUβ2MGUTRFUIgG對照組(n=30) 7.35±0.860.17±0.020.64±0.093.11±0.45CKD G1期組(n=58)10.24±1.040.24±0.031.85±0.1510.65±1.12CKD G2期組(n=50)13.64±1.37*0.26±0.04*2.13±0.28*14.56±2.31*CKD G3期組(n=52)93.12±9.49*#2.25±0.34*#12.67±1.74*#59.88±7.34*#CKD G4期組(n=44)189.54±19.34*#△5.13±0.68*#△20.60±2.95*#△98.43±9.69*#△CKD G5期組(n=30)337.31±34.80*#△☆4.99±0.73*#△☆31.32±4.26*#△☆152.38±12.66*#△☆

注：與對照組比較，*P<0.05；與CKD G2期組比較，#P<0.05；與CKS G3組比較，△P<0.05；與CKD G4組比較，☆P<0.05

2.2 6組MoCA評分、CI發生率比較 CKD G1期組MoCA評分、CI發生率與對照組比較差異無統計學意義(P>0.05)；隨著CKD分期進展，G2～G5期組MoCA評分顯著降低，CI發生率顯著升高，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

2.3 6組T淋巴細胞亞群比較 CKD G1期組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+與對照組比較差異無統計學意義(P>0.05)；隨著CKD分期進展，G2～G5期組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+顯著降低，CD8+顯著升高，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表3 6組MoCA評分、CI發生率比較

注：與對照組比較，*P<0.05；與CKD G2期組比較，#P<0.05；△P<0.05；與CKD G4組比較；☆P<0.05

組別CD3+(%)CD4+(%)CD8+(%)CD4+/CD8+對照組(n=30) 69.78±6.4342.33±5.2516.45±2.741.98±0.31CKD G1期組(n=58)66.99±7.0841.86±4.8917.00±2.681.94±0.33CKD G2期組(n=50)61.51±6.65*38.57±4.34*19.13±2.72*1.77±0.28*CKD G3期組(n=52)57.12±5.84*#36.26±3.97*#21.54±2.80*#1.40±0.23*#CKD G4期組(n=44)53.34±5.47*#△35.78±3.46*#△23.77±3.12*#△1.13±0.15*#△CKD G5期組(n=30)49.68±5.11*#△☆33.23±3.25*#△☆26.09±3.45*#△☆0.85±0.11*#△☆

注：與對照組比較，*P<0.05；與CKD G2期組比較，#P<0.05；與CKS G3組比較，△P<0.05；與CKD G4組比較，☆P<0.05

2.4 相關性分析 Spearman相關分析顯示，MoCA評分與UmAlb、Uβ2MG、UTRF、UIgG均呈負相關性(r=-0.687、-0.623、-0.699、-0.646，P<0.05)。CD3+與UmAlb、Uβ2MG、UTRF、UIgG均呈負相關性(r=-0.598、-0.600、-0.587、-0.592，P<0.05)；CD4+與UmAlb、Uβ2MG、UTRF、UIgG均呈負相關性(r=--0.611、-0.599、-0.603、-0.598，P<0.05)；CD8+與UmAlb、Uβ2MG、UTRF、UIgG均呈正相關性(r=0.573、0.602、0.568、0.588，P<0.05)。

3 討論

CKD是臨床常見的腎臟慢性損傷性疾病，高血壓、糖尿病、免疫性疾病是其常見病因，也是導致終末期腎病的重要原因[7,8]。CKD如果治療不及時將逐漸發展至腎衰竭、尿毒癥，并造成心、腦等多器官功能障礙，嚴重影響患者生活質量和預后[9]。研究表明，早期腎損傷即可出現尿微量蛋白的增多，檢測其變化是評估腎血管微循環和腎功能的重要指標[10]。本研究結果顯示，隨著CKD分期進展，G2～G5期組UmAlb、Uβ2MG、UTRF、UIgG顯著升高(P<0.05)，說明尿微量蛋白水平與疾病分期密切相關，尿微量蛋白可作為反映腎功能尤其是早期腎損傷的敏感指標，與他人報道[11,12]一致。

由于腎臟血管病變發生后會對腦功能產生一定影響，CKD被認為是認知損害的獨立危險因素[13]。資料顯示，CKD患者CI發生率約為正常人的3倍左右，并且隨著腎損傷加重CI發生率逐漸增加[14,15]。患者主要表現為記憶力、注意力、執行力、語言表達能力等多方面功能受損，不僅影響患者生活質量，也導致預后不良[16]。本研究結果顯示，隨著CKD分期進展，G2～G5期組MoCA評分顯著降低，CI發生率顯著升高，差異有統計學意義(P<0.05)，提示CKD患者普遍存在腎臟微循環障礙和認知損害，且隨著腎功能下降和尿微量蛋白增加，CI發生率逐漸增加。Spearman相關分析顯示，MoCA評分與UmAlb、Uβ2MG、UTRF、UIgG均呈負相關性(P<0.05)，提示尿微量蛋白增加可在一定程度上反映認知損害嚴重程度。這可能與以下因素有關：(1)血壓、血脂等高危因素是導致腎臟和腦血管內皮功能障礙和血管病變的共同病理基礎，這些因素作用于腎臟和腦組織后同時出現尿微量蛋白增加和認知受損[17]；(2)腎臟受損引起高血鈣、高血磷，二者在軟組織結合形成鈣磷沉積物，從而引起血管鈣化和腦血流量下降，進而損傷腦白質，導致CI發生率升高[18]。因此，CKD患者發生認知受損是多種因素共同作用的結果。

T淋巴細胞是介導機體免疫應答的主要效應細胞，包括CD4+T細胞和CD8+T細胞，二者比例失衡表示細胞免疫功能紊亂[19,20]。CKD發生發展過程中內環境改變、毒素蓄積、氧化應激等病理變化導致患者免疫功能受到不同程度的損傷，表現為T淋巴細胞減少[21]。本研究結果顯示，CKD G1期組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+與對照組比較差異無統計學意義(P>0.05)；隨著CKD分期進展，G2～G5期組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+顯著降低，CD8+顯著升高，差異有統計學意義(P<0.05)，說明不同分期CKD患者均存在不同程度的免疫功能減低，表現為CD3+、CD4+、CD4+/CD8+降低和CD8+升高，且病情越嚴重以上指標變化越明顯，與他人報道[22]一致。Spearman相關分析顯示，CD3+與UmAlb、Uβ2MG、UTRF、UIgG均呈負相關(P<0.05)；CD4+與UmAlb、Uβ2MG、UTRF、UIgG均呈負相關(P<0.05)；CD8+與UmAlb、Uβ2MG、UTRF、UIgG均呈正相關(P<0.05)，提示CKD患者尿微量蛋白不僅能夠反映腎功能，也和細胞免疫有關。

綜上所述，隨著CKD分期進展，尿微量蛋白逐漸升高，與認知損害和免疫功能密切相關。檢測尿微量蛋白可在一定程度上反映CKD患者認知損害和免疫功能變化，這對于監測病情及預后評估具有重要價值。