基于中醫(yī)傳承輔助平臺探討黃永生教授治療動脈粥樣硬化相關(guān)疾病的用藥規(guī)律?

靳宏光 牟宗毅△ 魏 巖

（1.長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，吉林 長春 130021；2.長春中醫(yī)藥大學(xué)，吉林 長春 130117）

近年來，我國缺血性心腦血管病的發(fā)病呈逐年上升趨勢[1]，其發(fā)病年輕化，嚴(yán)重威脅人類健康。動脈粥樣硬化（AS）是冠心病、心肌梗死、腦梗死等缺血性心腦血管疾病的重要因素。黃永生教授是全國首屆名中醫(yī)，長春中醫(yī)藥大學(xué)終身教授，博士生導(dǎo)師，全國第3、4、5、6批師承指導(dǎo)教師，從醫(yī)50余年，治療AS相關(guān)疾病經(jīng)驗頗豐。本研究依托中醫(yī)傳承輔助平臺，通過對黃永生教授近十年門診治療AS相關(guān)疾病的有效病案進行收集整理，總結(jié)黃永生教授治療AS相關(guān)疾病的用藥規(guī)律，以期為臨床治療及新藥新方開發(fā)應(yīng)用提供參考。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 收集整理黃永生教授2009年7月至2018年6月于長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院國醫(yī)堂門診診治AS相關(guān)疾病的有效病例，共納入232首處方，136味藥。

1.2 數(shù)據(jù)庫建立 應(yīng)用中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）（由中國中醫(yī)科學(xué)院提供）。錄入所有患者的姓名、性別、年齡、四診、診療等信息，采用單人錄入雙人審核，確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確，建立黃永生教授治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、動脈粥樣硬化性腦梗死、外周血管病等AS相關(guān)疾病的醫(yī)案數(shù)據(jù)庫。

1.3 數(shù)據(jù)處理 利用“中醫(yī)傳承輔助平臺V2.5”中的分析功能，選擇關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、改進的互信息法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類等方法，對數(shù)據(jù)庫中的信息進行分析，并制作相應(yīng)的圖表。

2 結(jié) 果

2.1 用藥頻次 采用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)“組方分析”中“頻次統(tǒng)計”功能，統(tǒng)計方劑中藥物出現(xiàn)的頻次。共計篩選出黃永生教授治療AS相關(guān)疾病門診處方中所涉及的136味中藥，結(jié)果顯示，出現(xiàn)頻次≥30的中藥有34味，見表1。排在前10位的分別是丹參、砂仁、降香、蟬蛻、僵蠶、澤瀉、三七、茵陳、茯苓、水蛭。

表1 使用頻次≥30的中藥

2.2 功效分類 對34味高頻藥物進行功效分類，結(jié)果見表2。

2.3 組方規(guī)律 見表3，表4。利用中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）中的組方規(guī)律，設(shè)置支持個數(shù)為90，置信度為0.8，以藥物組合出現(xiàn)頻次進行降序排列，共有22個頻次≥50的藥對。利用方劑規(guī)則分析所得藥對，其含義為當(dāng)出現(xiàn)“→”左側(cè)藥物時，出現(xiàn)右側(cè)的藥物概率，共得到關(guān)聯(lián)規(guī)則19條。

表2 使用頻次≥50的藥物功效分類

表3 用藥模式頻次

表4 規(guī)則分析

2.4 核心藥物網(wǎng)絡(luò)展示圖 利用“網(wǎng)絡(luò)展示”功能得到核心藥物網(wǎng)絡(luò)展示圖，見圖1。共20味中藥，分別為丹參、砂仁、降香、蟬蛻、僵蠶、澤瀉、三七、茵陳、茯苓、水蛭、炒白術(shù)、炒蒼術(shù)、石菖蒲、枳殼、青皮、郁金、厚樸、竹茹、海藻、昆布。

圖1 核心藥物網(wǎng)絡(luò)展示

2.5 方劑組方規(guī)律 見表5～表6，圖2。基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類，利用系統(tǒng)改進的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果為基礎(chǔ)，設(shè)置相關(guān)度為8，懲罰度為2，演化出藥物核心組合1、2各3個及新處方3首。

表5 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的核心組合

表6 基于熵聚類的新方劑

圖2 新方網(wǎng)絡(luò)展示

3 討 論

AS是多數(shù)心腦血管疾病的病理基礎(chǔ)，是導(dǎo)致心腦血管疾病的主要原因[2-3]。目前，全球每年大約有2 000萬人死于AS相關(guān)疾病[4]。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診療指南的規(guī)范及介入技術(shù)的發(fā)展，急性心腦血管事件的死亡率有所下降，但仍不能完全阻止AS相關(guān)疾病的發(fā)病進程，且其療程長，不良反應(yīng)較多，因此，消除AS斑塊需要更安全有效的藥物。AS可歸屬于中醫(yī)學(xué)“脈痹”“心悸”“胸痹”“中風(fēng)”等范疇。近年來，中醫(yī)藥以其多靶點、多環(huán)節(jié)干預(yù)及較好的安全性等優(yōu)勢在AS相關(guān)疾病的防治方面顯示出廣闊的應(yīng)用前景。

本研究運用中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）分析了全國首屆名中醫(yī)黃永生教授治療AS相關(guān)疾病的用藥規(guī)律及特點。應(yīng)用平臺“頻數(shù)分析”研究結(jié)果顯示，黃永生教授治療AS相關(guān)疾病常用丹參、砂仁、降香、蟬蛻、僵蠶、澤瀉、三七、茵陳、茯苓、水蛭等藥，藥物功效分類結(jié)果顯示，多為活血理氣、化痰祛濕類藥。“關(guān)聯(lián)規(guī)則分析”中顯示，出現(xiàn)組合頻次在前5位的藥對分別為丹參，砂仁；砂仁，降香；蟬蛻，僵蠶；丹參，降香；茵陳，澤瀉。利用“網(wǎng)絡(luò)展示”功能得到的20味核心藥物同使用頻次排在前20位的藥物剛好吻合。黃永生教授認為，AS系本虛標(biāo)實之病，痰濁、血瘀既是AS發(fā)生發(fā)展的始動環(huán)節(jié)，同時也存在于AS發(fā)展過程的各個環(huán)節(jié)，是穩(wěn)定期患者的基礎(chǔ)病理狀態(tài)。痰濁凝聚與瘀血互結(jié)是AS病機的關(guān)鍵。血中之痰濁不僅是單純的痰，而是痰血混合物，是造成痰瘀互結(jié)之初始階段，其持續(xù)發(fā)展下去，痰附血脈，痰凝血滯，凝血成瘀，最終痰瘀膠結(jié)，進而使脈管受損，氣血運行不暢，氣失溫煦，膠結(jié)日久，凝結(jié)愈發(fā)堅固。此痰瘀斑塊，唯可應(yīng)用化痰軟堅、行氣散結(jié)之“清”法，活血化瘀之“化”法，逐漸使之由瘀化為痰，再化為水而排出體外，從而恢復(fù)血脈通暢，最終截斷冠心病心絞痛、心肌梗死、支架術(shù)后、腦卒中等一系列心腦血管疾病的發(fā)病過程。

丹參、降香、水蛭、三七、全蛻、僵蠶理氣破血、化瘀止痛，將動脈內(nèi)的瘀血斑塊轉(zhuǎn)化為痰濁；澤瀉、茵陳、茯苓、砂仁健脾利濕化濁，使邪有出路。現(xiàn)代研究顯示，丹參所含丹參酮ⅡA能夠通過抗氧化應(yīng)激與低密度脂蛋白引起的內(nèi)皮細胞損傷、抑制炎性反應(yīng)及調(diào)控巨噬細胞自噬等多重作用機制發(fā)揮其抗動脈粥樣硬化的作用[5-7]。降香具有促進血管新生、抗血栓、抗血小板聚集的作用[8-9]。水蛭提取物水蛭素對于血液黏稠度、血小板聚集及血栓形成均具有顯著的抑制效果，并且有Meta分析報告顯示含水蛭的中成藥物對頸動脈粥樣硬化的干預(yù)效果優(yōu)于他汀類藥物[10]。三七對冠心病心絞痛具有良好的治療效果[11]，其根部提取物三七總皂苷具有顯著的抗氧化功效，并能降低VCAM-1、ICAM-1、MCP-1、IL-1、TNF-α等多種黏附分子、趨化因子以及炎癥因子的表達[12-13]，抑制NF-κB活性，顯著縮小ApoE-/-小鼠AS病變，減少巨噬細胞數(shù)量[13]。蟬蛻、僵蠶具有抗凝、抗血栓、促進微循環(huán)的作用[14-17]。茵陳、澤瀉能顯著降低TNF-α、IL-4、IL-6等的表達，展示了其較好的抗炎效應(yīng)[18-19]。在臨床上，若患者血瘀明顯，可酌加煅花蕊石、莪術(shù)；若舌苔厚膩，痰濁較重，可酌加石菖蒲、郁金、竹茹、海藻、昆布、牡蠣；氣機不暢，可加用枳殼、青皮、柴胡；若正虛明顯，多加白術(shù)、黃芪、當(dāng)歸等扶正之品。諸藥合用，具有軟堅散結(jié)、化瘀成水、濁邪外清之功。

基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類，演化出新處方3首。其中方1由焦梔子、膽南星、海藻、澤瀉、絲瓜絡(luò)、昆布組成，方2由石菖蒲、茵陳、紫蘇梗、竹茹組成，具有清熱化痰、理氣通絡(luò)的作用，方3由三七、僵蠶、煅花蕊石、炒白術(shù)、黃連、吳茱萸組成，具有化瘀通絡(luò)止痛、疏肝健脾和胃的作用，其療效有待進一步臨床實踐加以驗證。