塑料膽管支架置入的難治性膽總管結石患者發生支架堵塞的影響因素分析

田 雯， 周中銀

武漢大學人民醫院 消化內科， 消化系統疾病湖北省重點實驗室， 武漢 430060

經內鏡逆行胰膽管造影 (ERCP)引導下取石能取出大多數膽總管結石，但仍有5%～10%的難治性膽總管結石取出困難。近年來塑料膽管支架置入(endoscopic retrograde biliary drainage,ERBD)逐漸應用于乳頭括約肌切開術(endoscopic sphincterotomy,EST)取石失敗后膽總管結石的治療，能有效解除梗阻，充分引流膽道，并為下一步手術創造條件[1-3]。術后支架堵塞是ERBD的重要并發癥，增加了阻塞性膽管炎的發生，加重了患者隨訪的負擔，導致ERBD的臨床應用局限。目前對于ERBD治療難治性膽總管結石術后支架堵塞方面缺乏相關報道。本研究選取難治性膽總管結石患者作為研究對象，探討ERBD術后支架堵塞的影響因素，報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2014年1月-2019年5月本院消化內科收治的難治性膽總管結石患者作為研究對象。納入標準：必須滿足(1)+(6)+(2～5)中任意1項及以上，(1)癥狀體征、磁共振胰膽管造影、ERCP均提示存在膽總管結石(圖1)；(2)結石直徑≥15 mm、數量≥3枚、嵌頓性結石、充滿型結石；(3)解剖結構異常，如壺腹部多發憩室、憩室內乳頭、乳頭過小且乳頭切開范圍受限、畢 Ⅱ 式吻合術后等；(4)合并循環呼吸系統疾病等高危、高齡患者；(5)EST取石失敗；(6)術后6個月再入院取出支架。排除標準：(1)肝內膽管結石、膽道狹窄、膽道畸形、肝硬化、胰腺炎及惡性腫瘤；(2)出血性疾病；(3)重要臟器功能不全，不能耐受ERCP；(4)精神障礙患者；(5)病例資料不全。本研究經武漢大學人民醫院倫理委員會批準通過。

1.2 診斷標準 支架堵塞：再入院時ERCP檢查示支架在位狀態，且滿足下述3項標準中的2項：(1)檢查示新出現的肝內或肝外膽管擴張；(2)血清TBil≥34.2 μmol/L或較先前引流成功后達到的最低血清TBil增加≥17.1 μmol/L，或ALP和(或)GGT升高超過2倍正常值上限或至少增加30 U/L；(3)膽管炎癥狀。感染：滿足下述4項標準中的1項及以上：WBC>10×109/L、中性粒細胞百分比(Neu%)>55%、C反應蛋白>10 mg/L、降鈣素原>0.1 ng/ml。

1.3 研究方法 患者俯臥位，將十二指腸鏡進至十二指腸降段，找到十二指腸乳頭，根據需要決定是否行EST，將不同類型、直徑8.5Fr的塑料支架頭端置于結石上方0.5～1.0 cm處，尾端稍露于十二指腸乳頭外。再次透視示支架位置良好，膽汁流入十二指腸，造影劑排空后，即可確定手術成功(圖2、3)。所有患者均在ERBD術后6個月再次入院，按支架情況分為堵塞組、通暢組。2組均取出支架，宜取石者取出結石，不宜取石者更換支架，繼續內引流治療。

1.4 觀察指標 (1)一般資料：年齡、性別、既往史、是否應用利膽藥、阿司匹林；(2)術前指標：膽總管直徑、結石直徑、感染、WBC、Neu%、ALT、AST、ALP、GGT、亮氨酸氨肽酶(LAP)、總膽汁酸(TBA)、TBil、DBil；(3)術中指標：憩室、EST、支架數量、支架類型、側孔。

圖1 膽總管巨大結石

圖2 置入塑料支架

注：a，支架置入術中內鏡圖； b,支架置入成功，膽汁流入十二指腸內鏡圖。

2 結果

2.1 一般資料 共收集126例難治性膽總管結石患者，男68例，女58例，年齡56～91歲。堵塞組28例，通暢組98例。126例患者均順利置入支架，共136根。其中18例置入1根圣誕樹支架；63例置入1根雙豬尾支架；35例置入1根直型支架；4例置入2根圣誕樹支架；6例置入2根直型支架。所有患者預防性使用抗生素，第三代頭孢菌素62例，第三代頭孢菌素+奧硝唑15例，喹諾酮類41例，碳青霉烯類8例。入院時126例患者中有不同程度腹痛114例，發熱68例，黃疸96例，炎癥、肝功能指標異常。出院時患者無發熱、腹痛，黃疸癥狀緩解，炎癥、肝功能異常改善。再入院時，126例患者中28例發生支架堵塞，支架堵塞率為22.2%。2例結石消失，89例結石變小，12例結石變大，23例結石無變化。95例患者在二次ERCP時取凈結石；2例未見結石，取出支架；29例取石困難，更換支架。

2.2 影響支架堵塞的單因素分析 單因素分析示，WBC、Neu%、ALP、GGT、LAP、EST、感染、阿司匹林、支架類型在2組之間比較，差異均有統計學意義(P值均<0.05)(表1)。

2.3 影響支架堵塞的多因素logistic回歸分析 以支架是否堵塞為因變量，以單因素分析中P<0.05的因素為自變量進行多因素logistic回歸分析。結果顯示，WBC、Neu%、ALP、EST、感染、支架類型是支架堵塞的影響因素(P值均<0.05)(表2)。

2.4 WBC、EST、感染對支架堵塞的影響 支架堵塞組WBC水平高于通暢組(P<0.001)(圖4)。EST組堵塞率(33.3%)高于無EST組(12.1%)，差異有統計學意義(P=0.006)；感染組堵塞率(39.7%)高于無感染組(1.7%)，差異有統計學意義(P<0.001)(圖5)。

表2 影響支架堵塞的相關因素logistic回歸分析

注：1.0 Ref*以直型支架為參照。

圖4 支架堵塞組與通暢組WBC水平比較

圖5 EST和感染對支架堵塞率的影響

3 討論

難治性膽總管結石內鏡下取石操作難度大，技術要求高，手術時間長，膽道損傷、出血、胰腺炎等并發癥的發生率高[4-5]。Katsinelos等[6]的研究表明，ERBD逐漸成為難以耐受或拒絕手術的膽總管結石患者的新選擇。本研究中，126例患者中28例發生支架堵塞，支架堵塞率為22.2%。支架堵塞為ERBD的晚期并發癥，易導致引流失效[7-8]。多項研究[9-11]對支架堵塞物進行分析發現，堵塞物主要由蛋白質、膽紅素、棕櫚酸鈣、膽紅素鈣、膽固醇及脂肪酸鹽組成，偶有植物纖維。支架堵塞的基礎是生物膜的形成：各種蛋白質首先對支架表面進行底漆處理，然后細菌吸附于支架表面形成胞外多糖基質，隨后微生物菌落及其副產物、膽紅素鈣、棕櫚酸鈣、植物纖維及其他“異物”嵌入其中，從而形成成熟的生物膜[9]。了解支架堵塞的原理，探討支架堵塞的影響因素，對于有效預防支架堵塞至關重要。

本研究表明，WBC、Neu%、感染是支架堵塞的危險因素；與通暢組相比，堵塞組的WBC水平較高(P<0.001)。以Neu%升高為主的WBC升高提示細菌感染，而細菌對支架的吸附在初期的膽汁淤泥形成和隨后的支架堵塞中起著重要作用。將有無感染作為一個變量進行分析發現，感染組支架堵塞的風險顯著高于無感染組(P=0.029)。Vaishnavi等[12]研究發現，與無膽管炎的患者相比，放置支架時合并膽管炎的患者具有較高的蛋白質濃度，生物膜形成增多，與本研究結果一致。特別是筆者發現膽汁呈膿性的患者術后堵塞傾向更明顯，本研究126例中有7例患者在EST時見膿性膽汁流出，再入院時7例中有6例發生支架堵塞，Zhang等[13]也發現了這種趨勢。因此，筆者建議術前術后應常規監測WBC、Neu%，早期識別出膽總管結石合并感染，尤其是伴化膿性膽汁的高危患者，對其密切隨訪，及時評估支架情況，當患者出現膽管炎三聯征時，應立即就診，恢復膽道通暢。

Matsuda等[14]認為，置入支架前血清膽紅素水平較高是限制支架功能持續時間的不利因素。 Eum等[15]發現膽紅素水平正常不僅與支架通暢有關，而且與更長的生存期有關。Brountzos等[16]研究發現，術后膽紅素水平是生存的獨立預測因子，術后膽紅素4 mg/dl為預后好與差的分界點。本研究結果顯示，堵塞組與通暢組術前TBil、DBil水平無差異，與既往結論不一致。但筆者注意到，2組術前ALP水平有顯著差異。與膽紅素相比，ALP升高是提示膽汁流動緩慢的更敏感指標，膽汁流動緩慢有利于蛋白質和細菌對支架內壁的黏附，從而增加了堵塞的風險。Lin等[17]發現，支架置入2周后ALP下降<50%是術后支架堵塞的預測指標。故筆者認為，除膽紅素外，術前術后還應特別關注ALP的水平，對高危患者提前采取預防措施。

EST破壞了乳頭括約肌形成的天然屏障，為腸道細菌的逆行定殖和植物纖維經十二指腸返流創造了低阻力途徑，而細菌和植物纖維是組成支架堵塞物的重要成分。本研究結果顯示，EST是術后支架堵塞的獨立危險因素，EST組堵塞率高于無EST組(P=0.037)。Weickert等[18]將100例患者的塑料支架取出后行含量分析，在38個支架中均發現了十二指腸膽管返流形成的植物材料。故筆者認為，ERBD治療難治性膽總管結石時，因EST導致十二指腸膽管反流增多的患者，支架更易堵塞。這一發現可指導抗反流塑料支架的設計，對于延長支架通暢時間具有重要意義。

支架自身的差異與支架堵塞密切相關。本研究發現雙豬尾支架與直型支架在支架堵塞率上的差異有統計學意義(P=0.043)，圣誕樹支架與直型支架在堵塞率上的差異無統計學意義(P=0.275)。堵塞率隨支架類型的不同而變化，雙豬尾支架是支架堵塞的保護因素。與直型支架相比，雙豬尾支架堵塞的風險較低，其優點在于：(1)與結石的接觸面積更大，摩擦效果更好，對結石的碎裂作用更明顯，引流效果更顯著；(2)兩端卷曲的設計擁有更好的支撐作用，利于膽汁引流；(3)支架上側孔的數量更多，引流效果更佳[19]。Vaishnavi等[12]研究發現，支架直徑越大，生物膜中蛋白質的濃度越低，成熟生物膜的形成越少，支架通暢的時間越長。一定程度內增加支架直徑，可有效改善預后，支架直徑每增加0.2 mm，膽汁流量增加300%[20]。但本研究中放置支架136枚，直徑均為8.5Fr，無法分析支架直徑不同對支架堵塞的影響，有待進一步研究。以上發現可指導新型支架的開發，設計出引流效果更好、堵塞風險更低的支架。

綜上所述，ERBD是難治性膽總管結石安全有效的治療方法，不僅實現了短期引流，而且提高了Ⅱ期取石成功率。支架留置期間若有腹痛、發熱、黃疸等膽道梗阻表現時，應及時就診，警惕支架堵塞的可能。本研究認為，WBC、Neu%、ALP、EST、感染是術后支架堵塞的危險因素，雙豬尾支架是支架堵塞的保護因素。臨床工作者應注意識別炎癥指標及肝功能顯著異常的高危患者，選擇合適的手術方式和支架類型，針對可控因素采取預防措施，以減少術后支架堵塞的發生。