表皮生長因子受體靶向藥物對進展期胰腺癌治療作用的Meta分析

周子棟， 李仁禮， 陳 凱， 張文成， 夏時海

1 武警后勤學院， 天津 300309； 2 武警特色醫學中心 消化疾病研究所， 天津 300162；3 武警特色醫學中心 肝臟胰腺纖維化與分子診療重點實驗室， 天津 300162

胰腺癌的預后非常差，其突出表現為發病率和死亡率之間的密切平行關系[1]，80%以上的病例在確診時已經是晚期[2]，5年生存率約5%，中位生存期<11個月，胰腺導管腺癌預后極差，是西方社會癌癥相關死亡的第四大原因[3]。我國的最新統計數據[4-5]也顯示，胰腺癌居北京市和上海市人群惡性腫瘤死亡率的第5位。胰腺癌組織中表皮生長因子受體(EGFR)及其配體表達增加，預示著預后不良[6-7]。EGFR也稱為ERBB1或HER1，是一種跨膜酪氨酸激酶受體[8]，屬于細胞表面受體酪氨酸激酶ERBB家族[9]，EGF與EGFR結合，會引發該受體與ERBB其他成員形成同源二聚體或異源二聚體，即HER2，受體磷酸化并激活下游效應因子，如RAS-RAF-MEK-ERK-MAPK和PI3K-AKT-mTOR，導致細胞增殖。

EGFR在高達90%的胰腺癌細胞中過表達[10]，以EGFR為靶點的藥物分為兩類，一類為單克隆抗體，如西妥昔單抗、尼妥珠單抗等；另一類為小分子酪氨酸激酶抑制劑，如吉非替尼、厄洛替尼等。目前我國及國外的最新胰腺癌診治指南[11-13]給出了胰腺癌的一、二線輔助化療方案，但均未納入EGFR靶向藥物。本文旨在為EGFR靶向藥物治療進展期胰腺癌提供循證醫學證據。

1 材料與方法

1.1 文獻檢索及策略 英文文獻檢索自EMbase、PubMed和Cochrane Library數據庫，中文文獻檢索自中國知網、萬方和維普數據庫。最后在Clinical Trials網站檢索注冊的臨床試驗。上述檢索時間均截至2019年8月13日。

檢索英文文獻時，根據目前已有相關研究的EGFR靶向藥物，按照“PICO”模式，在EMbase和Cochrane Library數據庫以“pancreatic cancer”“pancreatic neoplasm”“pancreatic adenocarcinoma”“EGFR”“targeted therapy”“panitumumab”“cetuximab”“nimotuzumab”“matuzumab”“gefitinib”“erlotinib”“icotinib”“afatinib”“osimertinib”“lapatinib”為主題詞進行檢索；在PubMed數據庫以上述詞匯的MeSH詞進行檢索(上述藥物英文通用名、商品名等代稱均包含在相應MeSH詞表中)，檢索式為：“pancreatic neoplasm”[Mesh] and((“EGFR”[Mesh] or “targeted therapy”[Mesh]) or (“panitumumab”[Mesh] or “cetuximab”[Mesh] or “nimotuzumab”[Mesh] or “matuzumab”[Mesh] or “gefitinib”[Mesh] or “erlotinib”[Mesh] or“icotinib”[Mesh] or“afatinib”[Mesh] or“osimertinib”[Mesh] or “lapatinib”[Mesh]))。檢索中文文獻時以“胰腺癌”“表皮生長因子受體”“靶向藥物”“帕尼單抗”“西妥昔單抗”“尼妥珠單抗”“馬妥珠單抗”“吉非替尼”“厄洛替尼”“埃克替尼”“阿法替尼”“奧西替尼”“拉帕替尼”為主題詞進行檢索。

1.2 篩選原則 檢索結果分別由兩位評價者根據考科蘭系統評價手冊(Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions)進行初篩和全文篩選，若結論不一致通過討論解決分歧。如果討論仍無法解決分歧，由第三位評價者進行判斷和仲裁。

1.3 納入標準

1.3.1 研究對象 患者年齡≥18歲、組織學或細胞學檢查證實為不可切除的進展期胰腺癌(包括局部進展和遠處轉移)、腫瘤病灶可測量(根據實體瘤療效評價標準RECIST 1.0)。

1.3.2 文章類型和試驗性質 論著、臨床隨機對照試驗、可提取有效數據。

1.4 干預措施 試驗組為EGFR靶向藥物或EGFR靶向藥物聯合胰腺癌常規化療藥物，對照組為安慰劑或安慰劑聯合胰腺癌常規化療藥物。

1.5 結局指標 主要結局指標為：總生存期和無進展生存期；次要結局指標為：疾病控制率和客觀緩解率，納入研究的結果應至少包含一條主要結局指標。

1.6 排除標準

1.6.1 研究對象 可手術切除的早期胰腺癌患者，合并其他原發性腫瘤患者，接受其他輔助治療6個月以內患者，近期接受過大型手術患者，血液學指標、肝功能、腎功能明顯異?；颊?。

1.6.2 文章類型和試驗性質 重復發表的文獻，其他語言的文獻、綜述、病例報道等，非隨機試驗，單臂無對照組試驗，回顧性研究。

1.7 資料提取質量評價

1.7.1 資料提取 由前述2位研究者提取資料，資料提取內容包括作者名稱、發表時間、期刊名稱、國家和地區、是否多中心、研究時程、臨床試驗登記注冊號、診斷情況、治療方案、結局指標、納入患者樣本量、患者平均年齡、性別構成。

1.7.2 質量評價 由前述2位研究者對文獻進行質量評價，評價工具包括Cochrane風險偏倚評估表、改良Jadad評分(1～3分為低質量文獻，4～7分為高質量文獻)等。

1.8 統計學方法 采用RevMan 5.3對結果進行Meta分析?？偵嫫谂c無進展生存期為連續性變量，采用風險比(HR)，疾病控制率和客觀緩解率為二分類變量，采用相對危險度(RR)作為合并統計量。對于文獻中未直接給出總生存期和無進展生存期的HR值的，通過Engauge Digitizer 4.1軟件對其生存曲線進行連續取點法獲取生存率，根據Tierney等[14]提供的Excel程序文件計算得到HR、95%可信區間(95%CI)、lnHR和SelnHR值。利用異質性檢驗判斷納入研究之間的異質性，Q值通過χ2檢驗得出。若I2≤50%或P>0.10時，可認為多個同類研究具有同質性，使用固定效應模型計算合并統計量。當I2>50%或P≤0.10時，首先分析導致異質性的原因，然后利用STATA 12.0軟件進行敏感性分析，找出異質性來源，并用亞組分析進行合并統計量的計算。若經上述方法處理后，多個研究的結果仍然有異質性，則采用隨機效應模型計算合并統計量。最后用Begg’s檢驗和Egger’s檢驗評價發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 共檢索到中文文獻0篇，英文文獻9453篇，排除來自不同數據庫的重復文獻8240篇，實際檢索到1213篇。通過閱讀題目和摘要，排除綜述、病例報道、通訊和用其他語言發表的文獻，初篩得到189篇。通過閱讀全文排除單臂研究、非隨機研究、非對照研究、納入兩種及以上EGFR靶向藥物的研究181篇，最后納入8篇文獻[15-22]，合計2382例患者。納入文獻基本信息見表1，Cochrane風險偏倚評估見圖1。

圖1 納入研究的偏倚風險

2.2 納入文獻 納入8篇文獻的改良Jadad評分顯示均為高質量文獻(表1)。8篇文獻均包含主要結局指標總生存期， 其中5篇直接給出了HR值和95%CI，剩下3篇通過文獻中的生存曲線求得。6篇文獻提供了主要結局指標無進展生存期，其中5篇直接給出了HR值和95%CI，剩余1篇通過生存曲線求得。次要結局指標疾病控制率和客觀緩解率各有6篇文獻報道。

2.3 偏倚風險 Begg’s檢驗(Pr>|z|=0.711)和Eggers’s檢驗(P>|t|=0.126)結果顯示本文納入8篇文獻無明顯發表偏倚(圖2)。Cochrane偏倚風險評估表顯示納入文獻報告偏倚風險較低(圖1)。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 總生存期

2.4.1.1 納入研究的總生存期 納入的8個研究均報道了總生存期，其中尼妥珠單抗治療1篇，西妥昔單抗治療3篇，厄洛替尼治療4篇，異質性檢驗提示異質性顯著(P=0.010，I2=62%)，采用隨機效應模型，結果顯示試驗組與對照組的總生存期差異無統計學意義(HR=0.86，95%CI：0.74～1.02，P>0.05)(圖3)，為尋找原因進一步進行亞組分析。

表1 納入文獻基本信息

作者治療方案結局指標納入患者(例)試驗組對照組失訪患者(例)試驗組對照組平均年齡(歲)試驗組對照組男∶女(例)試驗組對照組Jadad評分Schultheis等[22]gem+nimo vs gem+placeboOS、PFS、DCR、ORR9696336463.261∶3255∶386Cascinu等[16]gem+cis+cet vs gem+cisOS、PFS、DCR、ORR424221616429∶1322∶207Philip等[17]gem+cet vs gemOS、DCR、ORR372371101463.764.351∶4954∶465Burtness等[20]doc+iri+cet vs doc+iriOS434432606037∶624∶204Hammel等[21]gem+erlo vs gemOS、PFS219223無無6364111∶108117∶1065Wang等[19]gem+erlo vs gemOS、PFS、DCR、ORR4444無無67.470.332∶1233∶117Moore等[15]gem+erlo vs gem+placeboOS、PFS、DCR、ORR285284131363.764136∶149162∶1227Propper等[18]erlo vs placeboOS、PFS、DCR、ORR10410332未給出未給出59∶4559∶446

注：OS，總生存率；PFS，無進展生存期；DCR，疾病控制率；ORR, 客觀緩解率。gem，吉西他濱；nimo，尼妥珠單抗；cis，順鉑;cet，西妥昔單抗；doc，多西他賽；iri，伊立替康；erlo，厄洛替尼；placebo，安慰劑。

2.4.1.2 按藥物分類亞組分析 按藥物分類做亞組分析，單克隆抗體類納入4個研究，異質性檢驗提示無異質性(P=0.40，I2=0%),采用固定效應模型；酪氨酸激酶抑制劑類納入4個研究，異質性檢驗提示異質性顯著(P=0.001，I2=81%),采用隨機效應模型, 結果顯示兩組治療效果差異均無統計學意義(單克隆抗體組HR=0.90，95%CI：0.80～1.02，P>0.05；酪氨酸激酶抑制劑組HR=0.83，95%CI：0.61～1.12，P>0.05)(圖4)。

注：a，Begg’s 檢驗；b，Egger’s 檢驗。

圖3 試驗組和對照組總生存期的Meta分析

注：a，單克隆抗體組總生存期的Meta分析；b，酪氨酸激酶抑制劑組總生存期的Meta分析。

圖4按藥物分類亞組總生存期的Meta分析

2.4.1.3 排除敏感性最高研究后亞組分析 排除敏感性最高的研究1項后，合并剩余7項研究，異質性檢驗提示異質性不顯著(P=0.13，I2=40%)，采用固定效應模型，結果顯示EGFR靶向藥物能提高進展期胰腺癌患者的總生存期(HR=0.85,95%CI:0.77～0.94,P<0.05)(圖5)。

圖5 排除異質性來源亞組總生存期的Meta分析

2.4.1.4 遠處轉移患者亞組分析 2項研究僅納入了遠處轉移患者，其中西妥昔單抗治療和厄洛替尼治療各1篇，異質性檢驗提示異質性顯著(P=0.02，I2=81%)，采用隨機效應模型，結果顯示EGFR靶向藥物不能提高發生遠處轉移的胰腺癌患者總生存期(HR=0.69，95%CI：0.30～1.61，P>0.05)(圖6)。

圖6 遠處轉移患者亞組總生存期的Meta分析

2.4.1.5 發生皮疹患者亞組分析 2項研究報道了試驗組患者發生皮疹，異質性檢驗提示異質性不顯著(P=0.21，I2=37%)，采用固定效應模型，結果顯示EGFR靶向藥物治療后發生皮疹的患者具有更良好的總生存期(HR=0.70，95%CI：0.54～0.92，P<0.05)(圖7)。

圖7 發生皮疹患者亞組總生存期的Meta分析

2.4.2 無進展生存期

2.4.2.1 納入研究的無進展生存期 共有6項研究報道了無進展生存期，其中1篇尼妥珠單抗治療，1篇西妥昔單抗治療，4篇厄洛替尼治療，異質性檢驗提示異質性顯著(P=0.003，I2=72%)，采用隨機效應模型，結果顯示EGFR靶向藥物能延長進展期胰腺癌患者的無進展生存期(HR=0.78，95%CI：0.62～0.98，P<0.05)(圖8)。

圖8 試驗組和對照組無進展生存期的Meta分析

2.4.2.2 按藥物分類亞組分析 按藥物分類做亞組分析，單克隆抗體類納入2項研究，異質性檢驗提示異質性不顯著(P=0.29，I2=9%)，采用固定效應模型，結果顯示單克隆抗體類EGFR靶向藥物對進展期胰腺癌患者無進展生存期無明顯益處(HR=0.78，95%CI：0.60～1.01，P>0.05)；酪氨酸激酶抑制劑類納入4項研究，異質性檢驗提示異質性顯著(P=0.000 9，I2=82%)，采用隨機效應模型，結果顯示酪氨酸激酶抑制劑類EGFR靶向藥物不能延長進展期胰腺癌患者無進展生存期(HR=0.76,95%CI:0.56～1.03,P>0.05)(圖9)。

注：a,單克隆抗體組無進展生存期的Meta分析；b,酪氨酸激酶抑制劑組無進展生存期的Meta分析。

2.4.2.3 發生皮疹患者亞組分析 2項研究報道了試驗組患者發生皮疹，異質性檢驗提示異質性顯著(P=0.06,I2=72%)，采用隨機效應模型，結果顯示EGFR靶向藥物治療后皮疹的發生與無進展生存期無明顯關聯(HR=0.51，95%CI：0.22～1.17，P>0.05)(圖10)。

圖10 發生皮疹患者亞組無進展生存期的Meta分析

2.4.3 疾病控制率 共有6項研究報道了疾病控制率，異質性檢驗提示異質性顯著(P=0.07，I2=51%)，采用隨機效應模型，結果顯示EGFR靶向藥物能提高進展期胰腺癌患者的疾病控制率(RR=1.22，95%CI：1.04～1.43，P<0.05)(圖11)。

圖11 試驗組和對照組疾病控制率的Meta分析

2.4.4 客觀緩解率 共有6項研究報道了客觀緩解率，異質性檢驗提示無異質性(P=0.57，I2=0%)，采用固定效應模型，結果顯示EGFR靶向藥物對進展期胰腺癌患者客觀緩解率無明顯益處(RR=1.00，95%CI：0.76～1.32，P>0.05)(圖12)。

圖12 試驗組和對照組客觀緩解率的Meta分析

2.5 敏感性分析 敏感性分析發現1項研究為異質性主要來源，進行異質性分析發現該研究僅納入局部進展期患者為研究對象(圖13)。

圖13 敏感性分析

3 討論

目前手術切除結合全身化療是胰腺癌患者治愈或長期生存的唯一希望[23-24]，然而只有10%的確診患者可以接受標準的手術治療，約60%的患者都因為遠處轉移或身體狀況不佳而無法手術[25]。胰腺癌的腫瘤生物學特性決定了胰腺癌的早期復發和轉移，以及對化療和放療的耐藥性。尸檢結果顯示，約90%的胰腺癌合并遠處轉移[26]。胰腺導管腺癌有4個主要的驅動基因(1個癌基因和3個抑癌基因)[27]，KRAS是胰腺癌的主要驅動基因之一[28]，它編碼一個小的GTPase，介導生長因子受體的下游信號，是最常見的突變致癌基因。大多數低級別胰腺上皮內腫瘤存在體細胞KRAS突變，提示KRAS突變是胰腺腫瘤發生的最早的改變之一[29]。而Ardito等[30]進一步研究發現EGFR通路上調也是胰腺腫瘤發生的一個非常早期的事件，且EGFR的上調和激活是由KRAS啟動的，因此以EGFR為靶點，找到更有效的輔助化療方案對于治療進展期胰腺癌具有臨床意義。

EGFR靶向藥物自面世以來，已有大量胰腺癌治療方面的研究，然而部分研究的結果卻相互矛盾。就本研究結果來看，與對照組相比，EGFR靶向藥物能提高進展期胰腺癌患者的總生存期(P<0.05)，但臨床效果還不夠理想。具體來看，厄洛替尼治療組使患者中位總生存期延長0.33～2.8個月[15,19];尼妥珠單抗治療組為2.6個月[22]；西妥昔單抗治療組為0.4～1.2個月[17,20]。有趣的是，亞組分析結果顯示治療中發生皮疹的患者獲益更明顯(P值均<0.05)?？傮w上看EGFR靶向藥物能延長進展期胰腺癌患者的無進展生存期(P<0.05)。此外，EGFR靶向藥物能提高患者的疾病控制率(P<0.05)，但對客觀緩解率的改善效果不明顯(P>0.05)。根據以上結果來看，EGFR靶向藥物治療帶來的總生存期和無進展生存期以及疾病控制率的提高或許能一定程度上改善患者的生存質量。最新研究[31]證實，接受厄洛替尼和帕尼單抗2種EGFR靶向藥物聯合治療的胰腺癌患者總生存期明顯延長，但不良反應也相應增多；Maron等[32]對幾種單抗的組合進行比較，發現西妥昔單抗聯合曲妥珠單抗具有較好的抑癌效果；而Blasco等[33]則利用基因修飾鼠建立人源腫瘤異種移植模型并證實聯合抑制EGFR和c-raf可以使胰腺導管腺癌完全消退。由此可見，多種EGFR靶向藥物聯合使用，或是針對EGFR相關通路的多個靶點進行聯合抑制或將是提高輔助化療效果的新途徑，值得進一步探索。而關于EGFR靶向藥物帶來的主要不良反應——皮疹，有研究[34]認為這是由于EGFR在皮膚和其他組織中內源性表達所致，其機制亦有待進一步探究。

本文納入的文獻均為高質量臨床隨機對照試驗，具有一定的論證強度，但也有不足：(1)納入研究僅限于使用一種EGFR靶向藥物，沒有考慮兩種或多種靶向藥物聯合使用的情況；(2)納入研究對象以歐美人種為主，缺少亞洲人種的數據；(3)部分指標，如皮疹的發生與總生存期的關系相關文獻較少，其臨床意義有待進一步研究。