男性原發性膽汁性膽管炎合并抗富亮氨酸膠質瘤失活1蛋白抗體相關腦炎1例報告

劉 曼， 唐彤丹， 劉永華， 朱 磊

1 大連醫科大學附屬第一醫院 消化科， 遼寧 大連 116011； 2 大連市中心醫院 急診病房， 遼寧 大連 116033

原發性膽汁性膽管炎(PBC)是一種由免疫介導的、抗線粒體抗體陽性的小葉間膽管炎癥性損傷的慢性膽汁淤積性疾病，是女性慢性肝病的一個非常重要的病因，極少數見于男性患者。抗富亮氨酸膠質瘤失活1蛋白(leucine-rich glioma inactivated-1, LGI1)抗體相關腦炎是自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis, AE)的一種，多見于中老年男性，與癲癇有高度相關性，通常不伴隨腫瘤的發生，而且臨床上對免疫治療的反應較好[1]。抗LGI1抗體相關腦炎并不常見，而同時合并男性PBC的概率更低。本文通過分析臨床診斷的1例男性PBC合并抗LGI1抗體相關腦炎的病例，對可能的發病機制復習文獻，做初步的探討。

1 病例資料

患者男性，59歲，以“肢體抽搐、精神智能改變4個月加重3 d”于2018年9月4日來大連醫科大學附屬第一醫院就診。表現為頭頸部串電麻木，意識欠清，少言易怒，左側肢體僵硬抖動，肌肉疼痛，頭部擺動，面色潮紅咬牙，呼吸困難，心前區緊縮感，反應遲鈍，肢體乏力。既往否認病毒性肝炎病史，否認飲酒史，否認肝損害藥物攝入史。6個月前曾查肝功能：ALT 92 U/L， AST 49 U/L，ALP 170 U/L，GGT 68 U/L，TBil 7.1 μmol/L，TBA 6.0 μmol/L。入院查體：無貧血貌，鞏膜無黃染；腹平軟，肝脾肋下未觸及；雙下肢不腫；神經系統無異常。肝功能：ALT 118 U/L，AST 40 U/L，ALP 186 U/L，GGT 69 U/L，TBil 8.6 μmol/L，TBA 3.5 μmol/L。 腎功能：尿素5.26 mmol/L，血肌酐71 μmol/L。尿蛋白陰性，尿紅細胞、白細胞0個/高倍視野。血清四鐵、銅藍蛋白正常。肝炎病毒學陰性。血清免疫學：抗核抗體陰性，抗線粒體抗體(AMA)陽性，AMA-M2亞型陽性，抗平滑肌抗體陰性，抗肝腎微粒體抗體陰性，IgG 16.9 g/L，SS-A抗體陽性，Ro-52抗體陽性。血清LGI1抗體陽性，滴度1∶100。視頻腦電圖示輕度異常腦電圖，背景活動偏慢，右側枕頂后顳區局限性慢波發放。頭部MRI T2FLAIR序列示右側海馬區信號改變，考慮亞急性炎性改變(圖1)。肝臟MRI示肝臟形態大小正常、肝囊腫。腦脊液檢查外觀無色透明，壓力190 mm H2O，葡萄糖3.52 mmol/L，總細胞數3×106/L，蛋白定量31.2 mg/dl，氯115 mmol/L，細菌培養陰性。腦脊液LGI1抗體陽性，滴度1∶32。治療方法：甲強龍500 mg、240 mg、120 mg各5 d，后改醋酸潑尼松口服逐漸減量至15 mg/d維持。德巴金1 g/d控制癲癇發作。口服熊去氧膽酸750 mg/d，改善膽汁淤積。治療1個月后隨訪，患者仍時有左側肢體抖動，反應遲鈍有所好轉。復查肝功能：ALT 33 U/L，AST 26 U/L，ALP 86 U/L，GGT 35 U/L，TBil 9.2 μmol/L，TBA 4.0 μmol/L。

注：T2FLAIR序列提示右側海馬區信號增強(箭頭所示)。

2 討論

抗LGI1抗體相關腦炎多見于50歲以上人群，男性多見。臨床常以癲癇、認知功能障礙、近記憶力下降、幻覺等發病。抗LGI1抗體相關腦炎的一個特征性臨床表現是面臂肌張力障礙，其常出現在意識障礙、精神行為異常發生之前[2]。抗LGI1抗體相關腦炎患者頭部MRI可見雙側顳葉高信號或一側海馬區異常信號，腦脊液檢查多正常或僅有輕中度蛋白、細胞數升高。血清及腦脊液中檢出抗LGI1抗體是特異性表現。抗LGI1抗體相關腦炎是僅次于抗N-甲基-D-天冬氨酸受體抗體腦炎的一種AE。抗LGI1抗體相關腦炎的診斷要點為：對表現為邊緣性腦炎，或者面臂肌張力障礙的患者，如頭MRI示單側或雙側的顳葉異常信號、腦電圖異常，需考慮AE的診斷，如血清和(或)腦脊液抗LGI1抗體陽性，可確診抗LGI1抗體相關性腦炎。體液免疫異常與抗體介導的可逆性神經元功能障礙是AE的主要機制[3]，AE的確診往往依賴特異性抗體的表達，提示B淋巴細胞在AE中的作用或許更為突出。

PBC是由肝內細小膽管非化膿性、進行性、破壞性炎癥，導致長期持續性肝內膽汁淤積，最終引起肝纖維化、肝硬化的一種慢性自身免疫性肝病[4]。好發于中年女性，男女發病比例為1∶9，男性PBC很少見。PBC病因及發病機制不清。目前的觀點認為，是一定的環境因素作用于具有遺傳易感性的個體，誘發機體免疫失衡，導致T淋巴細胞、B淋巴細胞介導膽管上皮的自身免疫性損傷[5]。PBC的診斷目前主要依據美國肝病學會的診斷標準：(1)膽汁淤積的生化學表現，如ALP的升高；(2)AMA陽性，尤其是AMA-M2亞型陽性；(3)肝臟病理學可見非化膿性小膽管破壞性炎癥、旺熾性膽管病變；以上3條符合其中的2條就可以診斷PBC。本例患者在本次住院6個月前的門診資料中就已經出現了ALP、GGT升高，但均未予以重視并進一步查治。本次入院期間前后3次化驗ALP、GGT仍升高且AMA、AMA-M2皆陽性，所以考慮診斷PBC。另外患者多次肝功能均提示ALT、AST升高，因此需要注意其他原因造成的肝細胞損傷，比如病毒性肝炎、藥物性肝損傷、脂肪性肝病等，但患者無肝炎病史、無應用肝損傷藥物史，肝臟影像學未見脂肪肝，所以此幾種原因不考慮。但是需要注意PBC重疊自身免疫性肝炎的可能，但ALT、IgG升高不明顯，需要肝臟病理學證實。并且因其是男性患者，診斷PBC、尤其是確診有無與自身免疫性肝炎的重疊綜合征更應慎重，曾考慮進行肝活檢，但因為患者神經系統癥狀持續而未能獲取肝臟組織學依據。PBC可以并發多種自身免疫性疾病，常見的有合并干燥綜合征、甲狀腺炎等，但是查閱文獻未見有合并AE的報告。

從AE和PBC的發病機制、診斷標準以及免疫治療來看，體液免疫異常、抗體產生介導的免疫損傷扮演著極其重要的作用，也意味著B淋巴細胞在這兩個自身免疫性疾病的發生發展中起到關鍵作用。PBC發生的核心問題是膽汁淤積，膽汁淤積必然會導致脂溶性維生素吸收障礙，包括維生素D[6]。PBC患者普遍存在血清25-(OH)D3低水平狀態，而且25-(OH)D3低水平與疾病嚴重程度以及是否合并其他自身免疫性疾病相關[7]。本例患者近期出現了神經系統問題，在此之前已經有肝功能異常，雖然沒有檢查AMA，但是其后的AMA、AMA-M2的陽性表達提示已經出現了PBC，因此可以考慮PBC誘發了膽汁淤積，從而維生素D吸收障礙，導致最終有活性的骨化三醇減少。目前有研究[8]指出，維生素D在AE中發揮著非常重要的作用，而PBC導致的膽汁淤積、維生素D缺乏可能從一定程度上誘導了AE的產生。

維生素D是一種脂溶性類固醇激素，人體內的維生素D僅少量來自于食物，主要是由皮膚中的7-脫氫膽固醇經紫外線照射后生成，在腎臟和肝臟中，維生素D經過兩次羥化形成活性的1,25(OH)2D3，又稱骨化三醇。骨化三醇在維生素D結合蛋白轉運后與靶器官的維生素D受體結合發揮生物學效應。B淋巴細胞可以表達維生素D受體，激活后誘導B淋巴細胞的低反應性，可直接導致細胞凋亡，抑制B淋巴細胞的分化增殖，減少免疫球蛋白的產生，表明維生素D對B淋巴細胞功能紊亂性的疾病有潛在的作用[9]。但是，無論是AE還是PBC，由于T淋巴細胞介導的免疫耐受被打破，導致B淋巴細胞產生抗體引發的免疫反應最終導致免疫損傷，都是一個極其復雜的免疫過程。維生素D對T淋巴細胞免疫也有一定的調節作用，所以一定程度上，維生素D在PBC、AE的發病、發展中扮演了一個重要的角色。因此，可以把維生素D作為一個重要的靶點進行研究，闡述PBC、AE的發病機制，甚至可以為其他免疫性疾病的研究提供一個新的思路甚至新的治療方法。