藥物性膽管損傷研究進展*

馬曾慶，孫魯寧，吳德芹，王永慶，孟 玲

（南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029）

藥物性膽管損傷（DIBDI）是指使用治療藥物后，出現的與預期治療目的無關的膽管系統(tǒng)損傷。藥物的化學結構特征、患者的基因型和其他相關的表觀遺傳因素（如環(huán)境因素）均可能與藥物不耐受有關[1]。DIBDI 雖發(fā)生率較低，但一旦出現，可能會產生嚴重后果，損害健康并影響生活質量[2]。在此總結了近幾年國內外DIBDI 的研究進展，以期引起重視，并促進臨床安全用藥。現報道如下。

1 膽管系統(tǒng)

膽管系統(tǒng)是由肝內、肝外膽管構成的網狀結構，膽汁通過這些管道從小管進入腸道。肝內膽管分為大膽管與小膽管，大膽管包括區(qū)域膽管、節(jié)段膽管及左右肝管，小膽管包括毛細膽管、小葉間膽管和中隔膽管，肝外膽管包括肝總管、膽囊管、膽囊和膽總管。膽管細胞，也稱為膽管上皮細胞（BEC），是膽管的主要細胞類型，占肝細胞總數的3% ～5%，對于維持機體穩(wěn)態(tài)有重要作用。當發(fā)生DIBDI 時，膽管細胞常是損傷的主要靶細胞[3]。

2 損傷表現

DIBDI 的特征是用藥后膽管上皮損傷，常伴有膽管結構破壞。發(fā)生DIBDI 時，患者常表現為發(fā)燒、寒戰(zhàn)、黃疸、疲勞和上腹痛，并伴有暗色尿和白便等表現[1]。實驗室檢查結果常提示堿性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰胺轉移酶、膽紅素、膽固醇和膽汁酸水平升高并伴有轉氨酶輕度上升[1]。病理學表現為膽管周圍中性粒細胞、嗜酸性粒細胞及淋巴細胞的炎性浸潤，膽管細胞出現腫脹、胞質空泡、細胞核不規(guī)則等異常。CK7 和CK19 免疫染色顯示膽管細胞異常，膽管正常結構被破壞[4]。

3 損傷類型

3.1 膽管缺失

藥物性膽管缺失并不常見，但發(fā)生后可能會進展為膽管缺損或膽管減少[5]。大范圍的膽管減少甚至消失即膽管消失綜合征（VBDS）。VBDS 的發(fā)生率低，僅占小膽管疾病的0.5%[6]。藥物引起的急、慢性肝損傷均會導致膽管缺失，但膽管缺失主要見于慢性肝損傷（94%）。BONKOVSKY 等[7]利用美國藥物性肝損傷網（DILIN）進行了前瞻性數據研究，該研究涵蓋了2017 年前10 年內363 例藥物性肝損傷患者，發(fā)現膽管缺失26 例，其中輕度（匯管區(qū)25% ～50%的膽管缺失）12 例，中度至重度（匯管區(qū)＞50%的膽管缺失）14 例。發(fā)生膽管缺失時，患者主要表現為乏力、皮膚瘙癢和黃疸等癥狀，當病情嚴重時，某些患者甚至會出現右上腹疼痛和消化道反應。血生化顯示ALP、谷氨酰轉肽酶、直接膽紅素和轉氨酶等指標升高。膽管缺失診斷的“金標準”是肝穿刺活檢。組織病理學表現為匯管區(qū)小葉間膽管消失，隨著疾病的進展，出現匯管區(qū)炎性浸潤和膽管上皮破壞[8]。引起膽管缺失的藥物種類主要有抗生素、非甾體抗炎藥、抗精神病藥、心血管藥物和抗腫瘤藥等，詳見表1。

表1 引起膽管缺失的藥物

藥物性膽管缺失的機制因藥而異。目前認為，T 細胞介導的超敏反應可能是主要原因[8]。當膽管反復暴露于藥物后，藥物作為半抗原，與內源性蛋白共價結合形成抗原復合物，誘導T 細胞反應，然后進一步刺激細胞釋放細胞因子，促使CD4+和CD8+T 細胞及自然殺傷T細胞活化，進而破壞膽管結構，導致肝內膽管消失[9]。

3.2 膽囊損傷

膽囊疾病是常見疾病，好發(fā)于女性（69%），且患病人數呈逐年上升趨勢[10]。藥物性膽囊損傷也偶有報道，其中常見類型為膽囊炎和膽囊結石。臨床常根據實驗室檢查結果及影像學檢查（包括超聲、計算機斷層掃描、磁共振成像）結果，再結合患者的具體用藥情況來確診藥物性膽囊損傷。

FAILLIE 等[11]的一項流行病學研究顯示，口服降糖藥會增加膽囊疾病的發(fā)病率。該研究聯合英國臨床研究數據鏈與醫(yī)院數據庫，共納入71 369 例成年糖尿病患者，其中853 例因膽囊疾病住院。該研究結果顯示，使用胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類藥物會增加患膽囊疾病的風險[ HR=1.79，95% CI（1.21，2.67）]，同時也增加了患者膽囊切除的風險[ HR=2.08，95% CI（1.08，4.02）]。PIZZIMENTI 等[12]的研究也發(fā)現，使用腸促胰島素的糖尿病患者患膽囊疾病的概率更大。患膽囊疾病風險增加的原因可能是這些降糖藥抑制膽囊收縮、排空，使膽汁酸生成減少所致。

激素類藥物也是誘發(fā)膽囊損傷的常見藥物。一項納入2 721 014 名女性的隊列研究顯示，與使用左炔諾孕酮相比，使用去氧孕烯、黃體素和諾孕酯的女性患膽囊疾病的風險顯著增加[13]。其原因可能是激素類藥物的使用導致膽汁中膽固醇含量顯著升高，使膽酸組成發(fā)生變化（膽酸的相對濃度降低，含量升高）[14]。此研究結果還顯示，他汀類藥物[ HR=1.19，95% CI（1.07，1.33）]和貝特類藥物[ HR=1.01，95% CI（0.78，1.32）]也可能會導致膽囊損傷。此外，關于氟氯西林、四環(huán)素、頭孢曲松、卡馬西平、達卡他韋和阿那匹韋等西藥及某些中藥導致膽囊損傷的案例也有報道[15]。

3.3 膽汁淤積

藥物性膽汁淤積是指使用藥物后造成膽管受損，使膽管中的膽汁流動受阻，導致膽汁在血液和組織中蓄積而造成機體損傷。臨床主要表現為黃疸、惡心、厭食、疲勞、瘙癢等癥狀[16]。當實驗室檢查結果出現ALP 升高超過正常上限2 倍和/或血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）/血清ALP 比值小于2 時，通常診斷為膽汁淤積[17]。藥物性膽汁淤積分為急性與慢性，其中慢性膽汁淤積不常見，通常發(fā)生于長期膽汁淤積性損傷（＞6 個月），最初表現為無癥狀的輕微膽管損傷，隨著疾病進展，逐步出現炎癥、纖維化，疾病加重時可能導致慢性肝損傷、肝硬化，甚至肝衰竭[18]，其癥狀可能在用藥后幾周內出現，通常停藥后癥狀會完全消失。停藥后膽汁淤積的時間常會延長，可能是因為機體需要一段時間來修復、再生膽管細胞和恢復膽汁分泌功能[16]。

常見的引起膽汁淤積的藥物有抗生素類藥物、抗精神病藥和非甾體抗炎藥，其他藥物致膽汁淤積也偶有報道（見表2）。藥物性膽汁淤積的發(fā)病機制尚未清楚。目前認為，藥物及其代謝物可能通過直接抑制膽汁運輸或改變間接過程（包括改變一些轉運蛋白，如BSEP，MDR3，MRP2，ABCB11 等的表達或定位）而造成膽汁淤積[19]。

表2 引起膽汁淤積的藥物

3.4 繼發(fā)性硬化性膽管炎（SSC）

SSC 屬罕見病，發(fā)病的重要原因是藥物引起的膽道異常[20]。GUDNASON 等[21]發(fā)現，與藥物性肝損傷患者相比，藥物性SSC 患者有更高的黃疸發(fā)生率（70%比23%，P=0.006 5），更高的ALP 值（551 U/L 比329 U/L，P =0.005 5）及更長的損傷恢復時間（152 d 比62 d，P ＜0.000 9），且多發(fā)于女性。血生化配合影像學和病理學檢查是其確診的重要依據。引起SSC 最常見的藥物是氯胺酮，患者主要表現為ALP 和谷氨酰轉肽酶異常升高、小葉間膽管淋巴細胞浸潤并伴有基底膜增厚[22]。抗腫瘤藥物，如多西他賽、紫杉醇、Nivolumab和Pembrolizumab 等也會引起SSC[23]。此外，甲巰咪唑、阿托伐他丁、莫西沙星等和一些中草藥造成SSC 也偶見報道[24]。

3.5 膽管癌

長期服用某些藥物后，會增加患膽管癌的風險。PARK 等[25]進行的一項病例對照研究，共納入411 例膽管癌患者、893 例膽結石患者和786 例健康人，探討涉及甾體激素生物合成、代謝和轉運的9 個基因對膽管系統(tǒng)癌癥的影響。研究結果表明，使用口服避孕藥是患膽管癌的風險因素之一，原因可能是長期使用激素藥物后導致相關基因發(fā)生變異，使激素代謝發(fā)生改變而增加膽管癌的風險。此外，一項巢式病例對照研究結果顯示，長期使用質子泵抑制劑（PPIs）會增加患各型肝內、肝外膽管癌的風險[26]。PPIs 致患膽管癌風險增加的作用機制目前尚不明確，盡管藥物誘發(fā)的膽管癌發(fā)生率很低，但由于膽管癌的惡性程度高、預后極差，需引起注意。

4 損傷治療

4.1 藥物治療

熊去氧膽酸（UDCA）是目前最常用的治療膽管損傷的藥物，能穩(wěn)定細胞膜，防止膽汁酸蓄積引起的細胞溶解，并抑制細胞凋亡；也可通過調節(jié)代謝酶和轉運蛋白，降低膽汁酸的細胞毒性；還能直接刺激膽管細胞分泌，調節(jié)膽管內膽汁的流動，刺激HCO3-的分泌，從而有助于保持膽管的完整性[16]。據報道，其他藥物如奧貝膽酸、糖皮質激素等對DIBDI 也有一定的療效[27]。

4.2 手術治療

對于藥物治療效果不佳的患者，還可通過置入膽道支架和膽管引流來緩解疾病癥狀和改善膽管狹窄[17]。肝移植治療是病情進展到晚期出現肝硬化和肝功能衰竭時的唯一選擇[28]。

5 結語

關于DIBDI 的報道近年來逐漸增加，其中抗生素、抗腫瘤藥和非甾體抗炎藥導致發(fā)病的頻率較高，不容忽視。但目前卻存在以下問題，人們常更重視藥物引起的肝臟不良反應而忽略了其可能會導致的膽管損傷，提示需對DIBDI 給予更多關注；由于DIBDI 的發(fā)生不可預測，目前缺乏可靠的研究模型；DIBDI 的機制尚不明確，需科研人員進一步探究；除了UDCA，并無其他藥物被批準用于治療膽管疾病，開發(fā)新型藥物迫在眉睫。因此，在臨床用藥過程中，需重視DIBDI。使用藥物時，需定期檢查肝功能指標，一經發(fā)現DIBDI，需立即停藥并進行相應治療。