歐盟與中國藥品法律法規及檢查體系對比分析*

王 曉，楊 牧，王 璐，張純剛

（1.遼寧省檢驗檢測認證中心，遼寧 沈陽 110016； 2.遼寧中醫藥大學，遼寧 大連 116600）

歐盟作為“人類設計出的最復雜的政體”，兼有超國家聯邦政體和國際組織的雙重屬性，其各項事務的治理議案絕大多數都是通過協商和博弈達成共識才得以通過[1]，藥品監管領域也是如此。歐盟體系內施行的各項藥品監管法令代表了各成員國共同的觀點和一致的意見，所發布的相關藥品檢查要求也考慮了不同發展水平成員國的實際狀況。歐盟的藥品檢查體系與我國有許多異同，可供借鑒之處頗多，值得深入研究和分析。

1 歐盟的藥品法律法規及檢查體系

1.1 主要藥品相關機構

歐洲藥品管理局（EMA）：EMA 前身為1995 年成立的歐洲藥品評價局（EMEA），負責歐盟層面的藥品審評、監管和藥品安全監測[2]。EMA 主要由人用藥品部、獸用藥品部、信息管理部、利益相關方和溝通部等部門組成[3]。此外，EMA 還設有人用藥品委員會（CHMP）等7 個科學委員會[4]。

歐洲藥品和衛生保健質量理事會（EDQM）：EDQM隸屬于歐洲理事會，前身為1964 年成立的歐洲藥典委員會。1996 年，歐洲藥典委員會在增加職權范圍后正式改名為EDQM，主要負責制備和分發化學對照品、生物標準品和標準圖譜，負責歐洲藥典個論適用性認證申請的審評，以及相關現場審查的協調。同時，EDQM 也負責歐洲官方藥品檢驗實驗室網絡的協調、歐洲藥典等出版物出版和發行等工作。EDQM 主要由歐洲藥典部、IT 和出版物部、實驗室部、生物標準化及官方藥品控制實驗室網絡和醫療保健部等部門和分支機構組成[5]。此外，歐盟還設有歐洲藥品監管機構首腦會（HMA）[6]等機構，協調歐洲經濟區內國家在藥品準入、審評、許可等方面的工作。

1.2 藥品法律法規體系

歐盟的藥品監管框架主要由2 個層面組成：第一層面為法律法規，包括法令、法規、非立法行為和其他。這些法令法規大部分由歐洲議會和歐盟理事會頒布實施，少部分由歐盟委員會頒布實施。其中，最重要的是包含市場準入要求、程序及上市后監管要求的第2001/83EC 號法令和第726/2004 號法規[7]。闡述人用藥品生產質量管理規范（GMP）基本原則和指導方針的GMP（EU）2017/1572 則被歸入非立法行為類別[8]。歐盟將這些法令法規進行了匯編，與人用藥品有關的均放入《第1 卷：歐盟人用藥品法律》。第二層面為系列指南。第2001/83EC 號法令對于指南的地位進行了明確說明，規定申請人在申請藥品許可時，需參照CHMP 及EMA其他委員會發布的與藥品質量、安全、療效相關的指南[9]。與人用藥品有關的指南均匯編于《第2 卷：給申請人的藥品法律通知和人用藥品監管指南》《第3 卷：人用藥品科學指南》《第4 卷：人用藥品和獸藥良好生產實踐指南》《第8 卷：最大限度殘留》《第9 卷：人用藥品和獸藥藥物警戒指南》《第10 卷：臨床試驗指南》[10]。除法規和指南外，EMA 也頒布并實施了很多技術性指導文件和注釋作為監管的補充，同時也為行業提供了更多參考。

1.3 藥品檢查體系

檢查體系：歐盟的藥品檢查體系是一種EMA 等歐盟機構制訂標準和負責溝通協調，各成員國監管機構按標準負責組織實施對本國藥品生產企業或進口企業的檢查，成員國間共享檢查信息的模式。歐盟的藥品檢查分為常規GMP 檢查和產品或工藝相關檢查（也稱批準前或上市前檢查）。各成員國的檢查信息通過遠程信息管理系統共享，獲得證書及檢查不通過情況均可通過EudraGMDP 網站進行查詢[11]。2013 年至2017 年，歐盟和歐洲經濟區國家進行的GMP 認證檢查每年約2 000次，未通過的比例約為1%[12]，詳見表1。

EMA 與檢查相關的工作：EMA 藥品檢查辦公室隸屬于人用藥品部的藥品質量安全分部。該分部負責歐盟范圍內檢查和良好實踐標準的協調工作，負責與歐洲藥品監管網絡中的其他成員國監管當局或機構進行聯絡，處理藥品安全和質量相關事件[13]。在歐盟統一的法規指導下，EMA 協調各成員國檢查員代表，成立工作組，制訂了系列與檢查相關的規程并進行匯編，旨在促進成員國藥品GMP 檢查員之間的合作，為各成員國制訂各自的國家規程提供基礎，并最終在相關國家進行藥品檢查時，各成員國建立并保持一個互認體系，并與歐洲經濟區其他成員國進行合作。EMA 另一項重要的與檢查相關的工作是國際原料藥（API）檢查合作計劃。該計劃旨在增強API 檢查的國際合作，通過檢查計劃、政策和報告的共享及開展跨區域的聯合檢查，更好地協調檢查資源，加強藥品監管。該計劃的參與方目前有EMA、EDQM、美國食品和藥物管理局（FDA）、英國藥品和健康產品管理局（MHRA）、世界衛生組織（WHO）等[14]。

EDQM 與檢查相關的工作：EDQM 與藥品檢查有關的工作主要為CEP 認證（又稱COS 認證，歐洲藥典適應性認證）及有其參與的國際API 檢查合作計劃，主要負責機構為化學物質認證部DCEP 中的檢查部門。CEP 認證是證明一個給定的物質（主要指API）的質量符合歐洲藥典有關專論要求的獨立的質量評價程序。CEP 認證依企業申請進行，主要方式為評估企業提供的書面材料，必要時啟動對企業的現場檢查。申請CEP 認證時，企業需保證申請的API 生產過程符合GMP 要求，CEP認證的現場檢查報告能部分反映申請企業的GMP 合規情況，但CEP 證書不能代替由歐盟各成員國頒發的GMP 證書[15]。

表1 2013 年至2017 年各國/地區GMP 認證檢查情況（次數）

檢查相關法規及文件：在歐盟2001/83/EC 法令第Ⅺ條監管和處罰的第111 章中，對成員國國家監管機構進行檢查的相關范圍進行了描述[9]。相關檢查依據還包括人用藥品GMP（EU）2017/1572 等法令和《檢查與信息交換規程匯編》等指南[16]。《檢查與信息交換規程匯編》由EMA 協調，組織各成員國的GMP 檢查員代表進行撰寫和更新，在達成一致意見后，由歐盟委員會批準，以EMA 的名義發布。該匯編包括GMP 檢查員質量體系框架、快速預警有關規程、GMP 檢查相關規程、藥品流通質量管理規范（GDP）相關規程、解釋性文件、藥政機構使用格式、人用藥API 生產、進口或流通企業注冊、集中審批程序相關規程等檢查相關規程文件，對檢查相關的各方面進行了詳細的規定和闡述，其中較重要的文件包括《GMP 檢查員質量體系框架》《對藥品生產企業或進口企業實施檢查》《GMP 檢查員培訓與資質指南》《以風險為基礎對藥品生產企業制訂檢查計劃的模式》等。

2 我國的藥品法律法規及檢查體系

2.1 藥品監管機構沿革

1949 年衛生部成立后，負責統一領導管理藥政、藥檢工作。1957 年衛生部設立了藥政管理局，負責藥品質量的監督管理。1964 年化工部成立了中國醫藥工業公司，對全國醫藥工業企業實行集中統一管理。建國初期，受計劃經濟體制及政企合一模式的影響，藥品生產經營企業受其所屬部門直接領導，藥政管理機構對其無直接約束力。1978 年，國家醫藥管理總局成立，實現了對中西藥品和醫療器材的統一管理。1982 年，機構改革后，國家醫藥管理總局改名為國家醫藥管理局，由國家經貿委領導。1988 年回歸國務院管理，同時分出國家中醫藥管理局，歸衛生部管理。1994 年又重歸國家經貿委，與衛生部分立。1998 年，國家藥品監督管理局（SDA）成立，隸屬國務院，開始統一負責藥品研制、生產、流通、使用的行政監管和技術監管。2003 年，在SDA 的基礎上組建了國家食品藥品監督管理局（SFDA）。2008 年，SFDA 重歸衛生部管理。2013 年，國家整合了有關食品安全的監管職責，組建了國家食品藥品監督管理總局（CFDA）。

2018 年3 月，根據第十三屆全國人民代表大會第一次會議批準的國務院機構改革方案，組建國家藥品監督管理局（NMPA），由國家市場監督管理總局管理。改革后，初步形成國家負責藥品、器械注冊審批，省級負責藥品、器械生產監管，市縣以藥品、器械經營為主的監管框架。

2.2 藥品法律法規體系

從20 世紀80 年代至今，由于我國改革開放及法制建設的要求，在保證藥械可及性前提下，以藥品質量安全性、有效性為重點，不斷補充、修訂和完善藥品監管法規體系。歷經30 余年，我國已建立起由法律、行政法規、部門規章及其他規范性文件構成的藥品管理法律體系，基本涵蓋藥品生命周期不同階段發展及監管需求。

法律層面，主要有《中華人民共和國藥品管理法》和《中華人民共和國疫苗管理法》。《中華人民共和國藥品管理法》第一版于1985 年7 月1 日由全國人大常委會頒布實施，歷經2001 年、2015 年和2019 年3 次修訂，2019 年版于2019 年12 月1 日正式實施，新版《藥品管理法》在上市許可人、藥品追溯、職業化檢查員、藥物警戒、處罰力度等方面均有了重大創新和突破，對未來我國醫藥行業的規范和發展必將產生深遠影響。《中華人民共和國疫苗管理法》2019 年6 月29 日由十三屆全國人大常委會第十一次會議表決通過，于2019 年12 月1 日開始施行。該法的施行，對于我國加強疫苗管理，保證疫苗質量和供應，規范預防接種，促進疫苗行業發展，保障公眾健康，維護公共衛生安全起到了重要作用。

行政法規層面，最主要的法規為《中華人民共和國藥品管理法實施條例》。該條例于2002 年9 月15 日由國務院頒布實施，對《中華人民共和國藥品管理法》的規定進行了詳細、具體的解釋和補充。2017 年，全國人大常委會再次對《中華人民共和國藥品管理法實施條例》進行了修訂，修訂后的版本于2017 年4 月1 日起正式實施。與藥品檢查相關的法規包括《行政復議法實施條例》《醫療器械監督管理條例》《放射性藥品管理辦法》《麻醉藥品和精神藥品管理條例》《醫療用毒性藥品管理辦法》等。

部門規章，是我國藥品監督管理法律體系中最重要的組成部分，數量較多。目前藥械監管的部門規章多以局令形式發布，《藥品注冊管理辦法》《藥品生產質量管理規范》等重要規章均屬此列。同時，原國家發改委、勞動和社會保障部、農業部、衛生部、國家工商總局、商務部和海關總署等部門，在國務院規定的職責范圍內分別制訂與藥品管理相關的部門規章。

此外，我國藥品管理法律體系中還包含大量規范性文件，如《藥物非臨床研究質量管理規范認證管理辦法》《藥品注冊現場核查管理規定》《藥物臨床試驗機構資格認定辦法》《藥品生產質量管理規范認證管理辦法》等，在藥品檢查工作職責、程序及標準統一方面也發揮著重要作用。

2.3 藥品檢查體系

檢查相關機構：在國家層面，負責藥品檢查的機構主要為國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心（CFDI），其與藥品相關的職能主要為，負責組織制訂修訂藥品檢查制度規范和技術文件；承擔藥物臨床試驗、非臨床研究機構資格認定（認證）和研制現場檢查；承擔藥品注冊現場檢查；承擔藥品生產環節的有因檢查；承擔藥品境外檢查；承擔國家級檢查員考核、使用等管理工作；開展檢查理論、技術和發展趨勢研究、學術交流及技術咨詢；承擔藥品檢查的國際（地區）交流與合作。除國家級檢查機構外，各省、自治區、直轄市目前均設有承擔藥品審評和檢查工作的省級藥品審核查驗事業單位，根據改革情況不同分屬省政府、省級市場監督管理局和省級藥監部門。

檢查相關法律法規：我國的藥品檢查，按類型基本可分為上市前檢查和上市后檢查，上市前檢查主要為新藥、仿制藥注冊檢查，上市后檢查主要包括認證檢查、補充申請檢查（包括一致性評價）、跟蹤檢查和飛行檢查。藥品檢查所依據的基本法律為《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國疫苗管理法》。此外，《藥品注冊管理辦法》《藥品生產質量管理規范》《藥品經營質量管理規范》等部門規章和《藥品生產質量管理規范認證管理辦法》《國務院辦公廳關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見（國辦發〔2016〕8 號）》《國家藥品監督管理局關于加強化學仿制藥注射劑注冊申請現場檢查工作的公告（2018 年第20 號）》等規范性文件，也是藥品檢查工作的重要依據。

3 歐盟與我國藥品檢查體系的異同

3.1 法律法規體系均較完備，但歐盟藥品指南更系統

新中國成立后，我國藥品法律法規歷經多年發展，已形成了法律、行政法規、部門規章及其他規范性文件構成的四級藥品管理法律體系。歐盟經過多年協商與溝通，法律法規體系較完備，且體系嚴謹、內容詳實、層級體例合理、可操作性強。我國藥品監管法律法規體系因歷史原因，在實際工作中規范性文件發布隨意性較強，各規范性文件相互間的支持性不足，同時對指南、指導原則的定位不清晰，制訂和發布的計劃性不強。歐盟除第一級的法規指令外，指南等支撐性技術文件較系統，且相互間的關聯性和支持性較強。如在EudraLex 歐盟關于藥品管理事務的法規匯編的《第2 卷：給申請人的藥品法律通知和人用藥品監管指南》中，包含了2A 上市許可程序、2B 卷宗內容和表述要求、2C 監管指南，將所有和上市有關的指南進行了整理和歸類。我國對于注冊申報的程序要求、申報資料的體例與整理規范及監管的技術指南則分別發布于國家藥品審評中心的信息公開辦事指南、指導原則綜合學科、技術標準/技術要求和指導原則化學藥物、指導原則中藥等類別中，不僅關聯性不強，不能有效相互支撐和補充，而且很多征求意見的指南在結束征求意見后均無進一步明確意見出臺。如2013 年10 月20 日結束征求意見的《滅菌/無菌工藝驗證指導原則（征求意見稿）》，2015 年8 月24 日的《抗菌藥臨床試驗微生物實驗室技術指導原則（征求意見稿）》目前仍無進展。EMA 在《藥品監管框架相關專論和章節適用的科學指南和歐洲藥典的地位》（EMEA/42371/2008）第2 章“指南的定義和法律地位”、第3 章“指南的類型”、第4 章“指南的起草”、第5 章“溝通和發布”章節中，對指南從定義、法律地位到起草發布的整個環節都進行了清晰完整的闡述，但我國目前在指南方面，缺乏類似指導性文件，歐盟的做法值得借鑒。

3.2 檢查管理歐盟較完善，我國仍存在不足

在《檢查與信息交換規程匯編》中，EMA 對檢查進行了分類，并對每類檢查進行了詳細說明，同時對藥品檢查機構和質量體系進行了定義，并在質量手冊、管理結構、組織與管理、文件與變更控制、記錄、檢查規程、內部審計、投訴、GMP 證書和許可證的簽發與撤銷等方面對藥品檢查機構進行了相關要求。在匯編中，EMA 還對檢查計劃的制訂、檢查的具體實施、檢查報告的撰寫要求、缺陷的分級、檢查員培訓、如何進行檢查風險評估進行了詳細規定，為各成員國實施各類檢查提供了詳細、完善的參考[16]。

我國目前缺乏對藥品檢查的統一的指導性文件，雖然在《藥品生產質量管理規范認證管理辦法》《藥品生產現場檢查風險評定指導原則》等文件中對特定的檢查具體事項有規定，但總體來看，關于檢查工作的指導性仍然不足，無法滿足藥品審評改革的要求。

3.3 檢查體系各有特點，歐盟協作經驗值得借鑒

我國現有藥品檢查體系主要是在NMPA 的統一領導下，以CFDI 為依托、各省級核查機構為支撐的兩級檢查體系。經過多年發展，現有國家級藥品檢查員800 余人，各省級藥品檢查員3 000 余人。但國家層面和省級層面的檢查缺乏聯動性，省級核查機構發現的很多問題也不能及時反饋至CFDI，同時檢查員的管理也不完善。2019 年7 月18 日，《國務院辦公廳關于建立職業化專業化藥品檢查員隊伍的意見（國辦發〔2019〕36 號）》發布，從總體要求、完善藥品檢查體制機制、落實檢查員配置、加強檢查員隊伍管理、提升檢查員能力素質、建立激勵約束機制、完善組織領導和保障措施等方面對職業化檢查員制度進行了明確規定。意見的出臺，極大地促進了我國職業化檢查員事業的發展和規范。

歐盟將檢查標準、檢查員管理標準及合作協調工作放在歐盟層面，將具體的檢查交由各成員國自行完成，同時建立了統一的藥品檢查數據庫EudraGMDP，方便各成員國間的溝通和協作，無論是在檢查員的培養、檢查標準的把握上，還是在檢查后的溝通協作上均值得學習和借鑒。

4 思考

從以上分析可見，依托聯盟內各成員國長期的監管實踐和成員國間充分的溝通、協調和博弈，歐盟藥品監管法律法規層級結構清晰、內容豐富，包容性和適用性較廣。歐盟檢查體系的建立和運行充分考慮到了各成員國藥品行業發展的不平衡性，這種良好包容的法律法規和檢查體系為歐盟內部協作及開展國際互認等合作打下了堅實的基礎。近年來，歐盟與ICH，WHO，PIC/S 等國際組織在藥品審評和檢查領域開展了多種形式的交流和合作，制訂和發布了系列合作計劃。2017 年，歐盟與美國、加拿大簽署的貿易協定中的GMP 檢查互認協議進入臨時強制實施階段，這一重要進展減少了歐盟與美加兩國間很多重復性的GMP 檢查，歐盟層面因集中審評程序而開展的檢查從2016 年的672 次下降到2017 年的397 次[13]，成效顯著。

我國作為醫藥大國，在API 的生產上優勢明顯，創新藥、仿制藥的研發投入也都在不斷加大，很多有競爭力的企業也逐步走上了國際化道路，但我國在藥品檢查方面仍有許多欠缺，相關要求不統一、不完善，職業檢查員隊伍也尚未建立。如何使我國的藥品檢查更規范、更接近國際通行要求，同時協調國家和省級兩級藥品檢查資源，加強溝通協作，減少檢查資源浪費，共享檢查成果，進而開展國際合作，推進檢查標準和檢查體系的國際互認，仍是我們需不斷提升、持續改進的方向。由歐盟的經驗可知，體系化的監管法規指南和體制完備、高效規范的檢查體系是進行良好溝通和監管協調的基礎，在這方面我們仍需不斷努力。