290 例葡萄糖酸鈣注射液不良反應/不良事件報告分析

王長之，龔立雄，王 麗

（河南省食品藥品評價中心，河南 鄭州 450018）

葡萄糖酸鈣注射液是葡萄糖酸鈣的無菌水溶液，為鈣補充劑，屬電解質平衡調節藥，臨床廣泛用于鈣缺乏所致手足搐搦癥、鎂中毒、氟中毒、心臟復蘇、過敏性疾病等，安全性較高，但靜脈注射給藥速率過快可造成血鈣過高，導致皮膚毛細血管擴張，血流量增加，引起全身發熱；鈣離子引起心肌興奮，可導致心律失常，輕者胸悶、頭暈，重者血壓下降、呼吸減慢，甚至引起心跳、呼吸停止；刺激胃黏膜，可出現惡心、嘔吐等癥狀；注射部位常發生皮疹、紅腫、疼痛，嚴重者導致組織壞死等[1-2]。此外，葡萄糖酸鈣注射液為過飽和溶液，在生產、貯存和使用中極易結晶或出現可見異物，引起患者恐慌；作為抗過敏治療藥物，其引起過敏反應尤其是過敏性休克的藥品不良反應（ADR）常未能引起足夠重視，藥品說明書中也未提及本品有致過敏反應的風險提示。本研究中對河南省食品藥品中心2010 年至2018 年收到的葡萄糖酸鈣注射液ADR/藥品不良事件（ADE）報告、藥品說明書安全性信息、文獻個例報道等進行綜合分析，為促進臨床安全、合理用藥，企業對藥品進行持續風險管理，以及保障患者安全提供參考?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

監測數據來源于河南省藥品不良反應監測系統2010 年至2018 年收到的葡萄糖酸鈣注射液ADR / ADE報告306 例，經核對、分析，排除無關報告16 例（其中1 例為重復報告，2 例錯將葡萄糖注射液寫成葡萄糖酸鈣注射液，6 例為用藥過程中輸液瓶出現沉淀，7 例為使用其他藥品發生ADR/ADE 后以葡萄糖酸鈣注射液治療，最終納入290 例。其中，新的ADR/ADE 70 例（24.14%），嚴重ADR/ADE 8 例（2.76%），無死亡病例報告。

1.2 方法

利用Excel 軟件對收集到的葡萄糖酸鈣注射液的ADR/ADE 報告信息作分類統計，包括患者的性別年齡、用藥原因、用法用量、ADR/ADE 發生時間、ADR 表現及累及系統/器官、合并用藥、ADR 轉歸等。

2 結果

2.1 患者性別及年齡分布

290 例ADR/ADE 報告中，男、女各145 例（1 ∶1），其中8 例嚴重ADR/ADE 報告中，男5 例、女3 例（1.67∶1）。患者年齡集中在15 ～44 歲，5 ～14 歲最少，詳見表1。

2.2 用藥原因

以治療過敏性疾病為主（126 例，43.45%），其次為治療鈣缺乏、堿中毒，補充鈣、電解質等（122 例，42.06%），以及治療冠心?。? 例，1.03%）和氟中毒解毒（1 例，0.34%），與相應藥物適應證基本相符。其余為超適應證用藥（38 例，13.10%），主要用于治療角膜異物、惡性腫瘤、腸梗阻等。

2.3 用法用量

290 例患者中，靜脈滴注199 例（68.62%），靜脈注射88 例（30.34%），肌肉注射3 例（1.03%）。藥品說明書對小兒用藥有明確的用法用量提示。葡萄糖酸鈣注射液需用10%葡萄糖注射液稀釋后緩慢靜脈注射，不能肌肉注射。由表1 可見，該藥臨床用于嬰幼兒（≤4 歲）的情況較常見（51 例，17.59%），按患兒體質量測算，均存在超劑量用藥現象。

表1 患者年齡分布（n=290）

2.4 ADR/ADE 發生時間

以用藥后30 min 內的報告數最多，詳見表2。

表2 葡萄糖酸鈣注射液ADR/ADE 發生時間分布（n=290）

2.5 ADR 累及系統/器官

290 份ADR/ADE 報告中共涉及ADR 493 例次，累及系統/器官最常見的為胃腸系統，其次為全身性損害。主要不良反應包括惡心、發熱、嘔吐、寒戰、心悸、頭暈、蒼白、口干、心律失常、皮疹、胸悶等。詳見表3。8 份嚴重ADR/ADE 報告共涉及ADR 17 例次，累及系統/器官最常見的為全身性損害。主要不良反應包括高熱、過敏性休克、寒戰、呼吸急促、顫抖、發紺等。詳見表4。

2.6 合并用藥

290 份ADR/ADE 報告中，合并用藥報告占比較高，涉及68 個品規、298 例次，聯合類別以調節水電解質及酸堿平衡藥、抗微生物藥物、維生素類藥物為主（共占82.21%），詳見表5。聯合品種主要有葡萄糖注射液（151 例次），氯化鈉注射液（35 例次），維生素C 注射液（12 例次），氯化鉀注射液（7 例次），葡萄糖氯化鈉注射液（6 例次），注射用頭孢曲松鈉（5 例次），地塞米松磷酸鈉注射液、利巴韋林注射液、注射用水溶性維生素（各4 例次），維生素K1注射液、喜炎平注射液、胞磷膽堿鈉注射液（各3 例次）等。詳見表5。

表3 葡萄糖酸鈣注射液ADR 表現及累及系統/器官（n=493）

表4 葡萄糖酸鈣注射液嚴重ADR 表現及累及系統/器官[例（%）]

表5 葡萄糖酸鈣注射液合并用藥情況

2.7 不良反應轉歸

290 份ADR/ADE 報告中，痊愈177 例（61.03%）；好轉112 例（38.62%）；有后遺癥1 例（0.34%），為右前臂、左前肢淡黃色斑塊。

3 討論

3.1 產品穩定性

收到的監測數據中，有6 份報告為患者用藥過程中葡萄糖酸鈣注射液瓶中出現沉淀，為藥品質量問題，屬ADE，雖數量較少，但仍需關注。原國家食品藥品監督管理總局2015 年發布《關于河南省林州市亞神制藥有限公司葡萄糖酸鈣注射液質量問題的通告》[2]，事件起因就是該公司（現上海浦津林州制藥有限公司）生產的葡萄糖酸鈣注射液在云南省發生ADE，個別患者用藥后出現寒戰、發熱癥狀。經檢驗，認定該批次藥品不合格，不合格項目為“可見異物”。葡萄糖酸鈣注射液由于其產品的特殊性，產品中存在可見異物的問題較突出。楊平存[3-4]的研究顯示，2010 年至2015 年國家對葡萄糖酸鈣注射液的抽驗結果有32 批次不合格，其中25 批次不合格項目為可見異物，可能是由產品本身的內源因素造成，與產品的處方設計和原料的溶解度有關，而目前在工藝技術上這一問題仍很難解決。因此，建議監管部門對該品種采取重點監控，一旦發現不合格產品，及時進行召回、禁止銷售，同時生產企業應加大研發投入，突破技術瓶頸，改進產品生產工藝，提高產品質量。

3.2 與患者機體因素關系

290 份ADR/ADE 報告中患者男女比例相當，患者年齡主要集中于15 ～44 歲及45 ～64 歲，可能與相應年齡段患者用藥頻率較高有關。此外，我國批準的所有葡萄糖酸鈣注射液企業藥品說明書中均提示“因刺激性較大，本品一般情況下不用于小兒”，但仍有17.59%的患者為0 ～4 歲嬰幼兒，這一情況值得臨床關注。應嚴格注意0 ～4 歲患兒的臨床用藥指征，加大對該群體的用藥監護，一旦發生ADR 應及時采取有效搶救措施。

3.3 用藥指征、用法用量分析

290 份ADR/ADE 報告的用藥原因多符合用藥指征，但仍有13.10%的患者超適應證用藥，主要為腦梗死、慢性腎功能不全、糖尿病、角膜異物、惡性腫瘤、腸梗阻等的治療。從給藥途徑看，超過30 例的患者采用了靜脈滴注以外的給藥方式（包括靜脈注射和肌肉注射）。臨床研究指出，靜脈注射葡萄糖酸鈣注射液的速率過快，或血液中血鈣濃度突然升高，易導致ADR[5]，故應選擇靜脈滴注的給藥方式，保證給藥速率均勻、可控，減少血鈣濃度驟升而引起的頭痛、頭暈及心前區不適等。此外，部分企業藥品說明書中注意事項雖提及不宜皮下或肌肉注射，靜脈注射時如漏出血管外，會引起嚴重性壞死和脫落，但監測數據中仍存在個別肌肉注射情況。

靜脈使用鈣制劑時，ADR 發生率與輸液速率呈明顯正相關，以靜脈均勻滴注臨床ADR 最少[6-8]。建議臨床嚴格按說明書要求給藥，尤其不要采用肌肉注射，盡量采用緩慢靜脈滴注方式，將輸液速率控制在20 ～30 滴/分，并在輸液過程中嚴密觀察。此外，0 ～4 歲患兒超劑量用藥現象較普遍，而小兒血管、各臟器功能尚未發育完全，超劑量用藥更易導致ADR/ADE，且0 ～4 歲嬰幼兒語言表達能力弱，即使身體有不適癥狀也很難表述清楚，更易造成嚴重ADR。

3.4 ADR 發生時間和合并用藥

臨床使用葡萄糖酸鈣注射液發生ADR 的時間集中在用藥后30 min 內，提示醫護人員及患者家屬應密切關注該時間段的臨床反應，做到早發現早處理。此外，葡萄糖酸鈣注射液合并用藥構成比達67.59%，除葡萄糖注射液、氯化鈉注射液等溶劑外，聯用例次最多的是維生素C 注射液。臨床證據顯示，葡萄糖酸鈣具有抗炎、抗過敏作用，維生素C 也具有降低毛細血管通透性，減少滲出，促進抗體形成的作用，兩者均普遍用于過敏性疾病的治療。但李曉華[9]的研究顯示，葡萄糖酸鈣與維生素C 不能合用。筆者結合臨床實踐發現，兩藥聯用時患者易出現不同程度局部劇烈疼痛、局部硬結、局部紅腫，且液體均未出現穿刺點滲漏等情況。排除藥品質量、配液不規范操作等情況，經與醫師協調，修改醫囑為兩藥單獨使用，患者未再出現類似反應。在合并用藥中，除葡萄糖注射液、氯化鈉注射液等溶劑外，合并例次排在第二位的為地塞米松磷酸鈉注射液。多項研究發現，葡萄糖酸鈣注射液與地塞米松磷酸鈉注射液存在配伍禁忌[10-13]。建議臨床分開使用上述合并用藥，必須序貫使用時，應間隔沖管，防止配伍禁忌的發生。

3.5 ADR 表現

葡萄糖酸鈣注射液臨床使用廣泛，雖290 例ADR/ADE 報告中僅有8 例嚴重ADR，但過敏性休克有2 例，對患者生命安全造成了重大威脅。葡萄糖酸鈣注射液臨床常作為抗過敏藥物使用，但其自身又可導致嚴重過敏反應，且說明書中無過敏性休克的風險提示。因此建議臨床使用該藥時，應詳細詢問患者是否有過敏史或為過敏體質，用藥過程中嚴密監護，一旦發生過敏性休克，要及時、正確進行搶救，保障患者生命安全。