胎球蛋白A/脂聯素比值在2型糖尿病合并代謝綜合征中的價值

周中衛， 居會祥， 金 浩， 陳紅梅， 孫明忠

（1.鹽城市第三人民醫院 南通大學第六附屬醫院檢驗科，江蘇 鹽城 224001；2.鹽城市第三人民醫院 南通大學第六附屬醫院輸血科，江蘇 鹽城 224001）

隨著人們生活方式的改變，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）及代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）的患病率逐年升高[1]。T2DM及MS均是代謝性疾病，且均為心血管疾病的危險因素，而兩者疊加會使心血管危險評分進一步升高[2]。胎球蛋白A（alpha 2-Heremans-Schmid glycoprotein，AHSG）是肝臟和骨骼肌組織中胰島素受體酪氨酸激酶的內源性抑制劑，其高表達可導致機體胰島素抵抗、糖脂代謝調節紊亂及炎性反應增強[3]。脂聯素（adiponectin，APN）是脂肪細胞分泌的一種激素蛋白，具有增強胰島素敏感性，穩定糖脂代謝、抗炎及抗動脈粥樣硬化等效應[4]。編碼人AHSG及APN的基因均位于人類染色體3q27位點，兩者彼此相鄰，盡管AHSG和/或APN異常表達均可使機體代謝發生紊亂而導致T2DM或MS等疾病的發生，但兩者在機體代謝活動中的調節方向是相反的[5]。因此，相對于AHSG或APN單個指標而言，AHSG/APN比值與T2DM或MS的關系可能更為密切。目前，有關AHSG/APN比值在T2DM及MS中應用的研究還較少。為此，本研究擬探討血清AHSG、APN水平及AHSG/APN比值與T2DM患者代謝紊亂的關系。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2018年3—9月鹽城市第三人民醫院內分泌科收治的新診斷為T2DM的患者130例，診斷標準參照1999年世界衛生組織制定的糖尿病診斷標準。根據有無合并MS將患者分為單純T2DM組[61例，其中男32例、女29例，年齡（50.05±9.81）歲]和T2DM合并MS組[69例，其中男33例、女36例，年齡（51.32±10.16）歲]。另選取同期鹽城市第三人民醫院體檢健康者60名作為正常對照組，其中男33名、女27名，年齡（49.92±8.75）歲。本研究經鹽城市第三人民醫院倫理委員會批準，所有對象均簽署知情同意書。

排除標準：（1）糖尿病患者合并急性并發癥，如酮癥酸中毒等；（2）患其他內分泌疾病或自身免疫性疾病，如1型糖尿病、妊娠糖尿病、繼發性糖尿病、甲狀腺疾病、系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎等；（3）肝、腎功能異常（丙氨酸氨基轉移酶＞參考區間上限的1.5倍和/或血清肌酐＞110 μmol/L）；（4）患惡性腫瘤。

1.2 MS診斷標準

MS的診斷依據2013年中華醫學會糖尿病學分會對MS的建議標準[6]，具備以下5項中的3項或以上可被診斷為MS：（1）中心型肥胖：腰圍男性≥90 cm，女性≥85 cm；（2）高血糖：空腹血糖≥6.1 mmol/L或糖負荷2 h后血糖≥7.8 mmol/L，和/或已確診為糖尿病并進行治療者；（3）高血壓：血壓≥17.33/11.33 kPa（130/85 mmHg）和/或已確診高血壓并進行治療者；（4）空腹血三酰甘油（triglyceride，TG）≥1.7 mmol/L；（5）空腹血高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）＜1.04 mmol/L。

1.3 方法

測量所有對象的身高、體質量、腰圍、血壓等人體參數數據，計算體質量指數（body mass index，BMI）。采集所有對象清晨空腹10～12 h的靜脈血5 mL。采用Modular DP模塊全自動生化分析儀（瑞士Roche公司）及配套試劑檢測空腹血糖、總膽固醇（total cholesterol，TC）、TG、HDL-C及低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）。采用IMMAGE 800特定蛋白分析儀及配套試劑檢測C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）。采用UniCel Dxi 800全自動化學發光免疫分析儀（美國Beckman Coulter公司）及配套試劑檢測空腹胰島素（fasting insulin，FINS）。采用胰島素抵抗指數（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）評估胰島素抵抗水平，HOMA-IR=（空腹血糖×FINS）/22.5。另收集500 μL血清，置-70 ℃保存，采用酶聯免疫吸附試驗（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）集中檢測AHSG及APN。AHSG試劑盒購自捷克BioVendor公司，最低檢測限為5 μg/mL，線性范圍為50～2 000 μg/mL，標準曲線r=0.996，批內變異系數（coefficient of variation，CV）為2.7%，批間CV為3.2%。APN試劑盒購自美國Linco公司，最低檢測限為0.1 μg/mL，線性范圍為1～50 μg/mL，標準曲線r=0.998，批內CV為3.8%，批間CV為7.4%。檢測儀器為MK3型酶標儀（美國Thermo Electron公司）。嚴格按儀器和試劑說明書進行操作。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0軟件進行統計分析。計量資料采用K-S檢驗進行正態性檢驗。呈正態分布的數據以±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗。呈非正態分布的數據以中位數（M）[四分位數（P25～P75）]表示，多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗，兩兩比較采用Nemenyi檢驗。計數資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗。AHSG、APN及AHSG/APN比值與其他項目之間的相關性采用Spearman秩相關分析。采用Logistic回歸分析評估T2DM合并MS的危險因素。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評價各項目對T2DM合并MS的輔助診斷價值。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 單純T2DM組、T2DM合并MS組及正常對照組各項指標檢測結果的比較

單純T2DM組、T2DM合并MS組及正常對照組之間年齡及性別差異均無統計學意義（P＞0.05）。正常對照組、單純T2DM組、T2DM合并MS組收縮壓、舒張壓、TC、TG、FINS、HOMA-IR、CRP、AHSG及AHSG/APN比值均依次升高，APN依次降低，各組間差異均有統計學意義（P＜0.05）。T2DM合并MS組腰圍及BMI高于正常對照組及單純T2DM組（P＜0.05）。T2DM合并MS組及單純T2DM組空腹血糖及LDL-C均高于正常對照組（P＜0.05），HDL-C均低于正常對照組（P＜0.05）。見表1。

2.2 T2DM患者AHSG、APN及AHSG/APN比值與其他項目的相關性

Spearman秩相關分析結果顯示，AHSG與腰圍、空腹血糖、TG、LDL-C、HOMA-IR、CRP及AHSG/APN比值呈正相關（P＜0.01），與APN呈負相關（P＜0.01）；APN與腰圍、BMI、收縮壓、舒張壓、TC、AHSG及AHSG/APN比值呈負相關（P＜0.05、P＜0.01），與HDL-C呈正相關（P＜0.05）；AHSG/APN比值與年齡無相關性（P＞0.05），與其他項目均相關（P＜0.05、P＜0.01）。見表2。

表1 單純T2DM組、T2DM合并MS組及正常對照組各項指標檢測結果的比較

表2 T2DM患者AHSG、APN及AHSG/APN比值與其他項目的相關性

2.3 AHSG、APN及AHSG/APN比值與T2DM合并MS的關系

以T2DM合并MS為因變量，以AHSG、APN及AHSG/APN比值為自變量進行Logistic回歸分析。結果顯示，在未校正的模型中，AHSG及AHSG/APN比值為MS的危險因素[比值比（odds ratio，OR）值分別為1.007、1.070，95%可信區間（confidence interval，CI）分別為1.004～1.010、1.040～1.102]，APN為保護因素（OR=0.586，95%CI為0.443～0.776）。校正年齡、性別、BMI、腰圍、收縮壓、TG、LDL-C、HOMA-IR及CRP后，僅AHSG/APN比值為MS的危險因素（OR=1.051，95%CI為1.015～1.088），AHSG不是MS的危險因素（P=0.081），APN仍為保護因素（OR=0.758，95%CI為0.566～0.978，P=0.047），但保護作用顯著降低。見表3。

表3 AHSG、APN及AHSG/APN比值與T2DM合并MS關系的Logistic回歸分析

2.4 AHSG、APN及AHSG/APN比值輔助診斷T2DM合并MS的價值

ROC曲線分析顯示，AHSG、APN和AHSG/APN比值輔助診斷MS的曲線下面積（area under curve，AUC）分別為0.692、0.730、0.806，最佳臨界值分別為318.3 mg/L、7.2 mg/L、41.3，敏感性分別為69.6%、73.9%、76.8%，特異性分別為60.7%、63.9%、68.9%。見表4和圖1。

表4 AHSG、APN及AHSG/APN比值輔助診斷T2DM合并MS的ROC曲線參數

圖1 AHSG、APN及AHSG/APN比值輔助診斷T2DM合并MS的ROC曲線

3 討論

人體的代謝調節是一個復雜的過程，涉及多種組織和器官，其中最重要的是肝臟和脂肪組織[7]。因此，反映機體代謝紊亂的參數最好能綜合指示肝臟和脂肪組織的調節失衡，而達到這一要求對于單個生物標志物而言通常很難。AHSG先前一直被認為是由肝臟合成并分泌的一種蛋白質，最近的研究發現脂肪組織也能少量合成AHSG，而APN被認為僅由脂肪組織合成和分泌[3-4，8]。由于AHSG和APN由機體2個最重要的代謝調節組織合成，且調節機體的活動方向相反，因此AHSG/APN比值可能是一個更理想地反映機體代謝紊亂的指標。

AGARWAL等[9]的研究結果顯示，在高脂飲食誘導的肥胖型糖尿病模型小鼠中，循環AHSG呈高表達，APN呈低表達，同時還闡明了AHSG對APN的抑制效應是通過Wnt3a信號通路完成的。而APN在高表達時可通過磷酸腺苷活化蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）信號途徑抑制肝臟中AHSG的表達，從而改善肝脂肪變性和肝細胞中脂質代謝異常[10]。在肥胖及合并相關并發癥的患者中，高表達的AHSG和低表達的APN可協同抑制AMPK信號通路的激活，進一步加劇炎性反應和糖脂代謝紊亂；當采取措施使患者體質量降低時，AHSG表達降低、APN表達升高，對AMPK信號通路的抑制作用亦減弱[11]。最近的一項研究結果顯示，敗血癥患者血清AHSG和APN的表達結果與T2DM或MS患者相反，即AHSG呈低表達，APN呈高表達，但兩者仍呈負相關，且AHSG/APN比值可作為評估敗血癥嚴重程度的標志物，并可據此對患者進行危險分層[12]。

T2DM患者中合并MS者的代謝紊亂一般比未合并MS者更嚴重。本研究結果顯示，與正常對照組及單純T2DM患者相比，T2DM合并MS組收縮壓、舒張壓、TC、TG、FINS、HOMAIR、CRP明顯升高（P＜0.05），與文獻報道[13]一致；AHSG、APN及AHSG/APN比值亦明顯升高（P＜0.05）。Spearman秩相關分析顯示，T2DM患者AHSG/APN比值與除年齡外的其他項目均相關（P＜0.05、P＜0.01），而AHSG或APN僅與部分項目有相關性。提示AHSG及APN均參與了機體的代謝調節，與AHSG或APN相比，AHSG/APN比值能更好地反映T2DM患者的代謝紊亂狀態。Logistic回歸分析結果顯示，在未校正混雜因素的模型中，AHSG及AHSG/APN比值為MS的危險因素（OR值分別為1.007、1.070，95%CI分別為1.004～1.010、1.040～1.102，P＜0.01），APN為保護因素（OR=0.586，95%CI為0.443～0.776，P＜0.01）。校正相關混雜因素后，僅AHSG/APN比值為MS的危險因素（OR=1.051，95%CI為1.015～1.088，P＜0.01），APN仍為保護因素（OR=0.758，95%CI為0.566～0.978，P=0.047），但保護作用顯著降低。由此可見，AHSG/APN比值與MS的關系幾乎未受混雜因素的影響。與AHSG和APN相比，AHSG/APN比值與MS發生風險的相關性更好。ROC曲線分析結果顯示，AHSG/APN比值輔助診斷T2DM合并MS的效能優于AHSG和APN，進一步提示AHSG/APN比值與T2DM患者代謝紊亂密切相關。

綜上所述，與AHSG或APN單項指標相比，AHSG/APN比值可較好地反映T2DM患者的代謝紊亂狀態，是T2DM合并MS的獨立危險因素，且對是否合并MS有較好的輔助診斷價值。本研究的不足之處在于納入的樣本量較小，因此結論還需要大樣本量的研究加以證實。JU等[14]對1 336名體檢者的研究結果顯示，AHSG/APN比值與MS及MS各組分均獨立相關。因此，本研究結論有一定的臨床參考價值。