中性粒細胞/淋巴細胞比值在眼部疾病中的研究進展

馬英博 綜述， 曹文俊 審校

（復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院檢驗科，上海 200031）

中性粒細胞具有很強的吞噬能力，是免疫防御的第一道防線。淋巴細胞具有調節免疫、分泌抗體等功能，與中性粒細胞及其他免疫細胞共同維持免疫穩態。中性粒細胞在向病變組織遷移、活化后，可分泌細胞因子、趨化因子、基質金屬蛋白酶等物質，從而導致組織損傷及免疫細胞浸潤[1]，部分表型還有抑制淋巴細胞的功能[2]，可促使慢性炎癥的發生。因此，中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）在一定程度上可反映機體炎癥和免疫反應之間的動態平衡情況[3]。

隨著對眼部疾病研究的不斷深入，有學者發現免疫炎癥反應在多種眼部疾病的發生、發展中有著重要意義[4-6]。在青光眼視網膜神經節細胞變性中，多種炎性細胞因子如白細胞介素（interleukin，IL）-6、IL-8、IL-1α基因表達均有上調[7]。外周血某些炎癥因子如腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、IL-6是糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy，DR）的炎性生物標志物，可幫助臨床對其進行診斷[8]。有研究結果顯示，濕性老年性黃斑變性患者房水中的脂質運載蛋白2（lipocalin-2，LCN-2）水平高于對照組[9]。LCN-2可以通過IL-1、IL-17和TNF-α等炎癥因子誘導中性粒細胞產生，LCN-2水平升高可提示中性粒細胞激活。另外，激光誘導脈絡膜新生血管形成的過程中存在T淋巴細胞浸潤延遲的現象[10]。

1 NLR的主要臨床應用

在腫瘤組織中，中性粒細胞通過形成腫瘤細胞炎性微環境，促使癌細胞增殖和轉移，而淋巴細胞是抗腫瘤細胞免疫的主要成分，故高NLR提示炎性狀態增強，抗腫瘤免疫功能減弱[11]。高NLR已成為結直腸癌、胃食道癌、肝細胞癌、腎細胞癌、非小細胞性肺癌、乳腺癌、喉癌等多種腫瘤不良預后的常用生物標志物[12-14]。TEMPLETON等[15]的研究結果顯示，在不同種類腫瘤或同一腫瘤的不同進展階段中，NLR與多種預后指標如癌癥特異性生存期、無進展生存期、無病生存期均相關。另外，中性粒細胞分泌的炎癥介質可導致血管壁損傷或退化，淋巴細胞尤其是調節性T細胞可調節炎癥反應，并有抗動脈粥樣硬化的作用[16]。NLR與動脈僵硬度和高冠狀動脈鈣分值等心血管疾病重要臨床標志有關，NLR也是穩定型冠狀動脈疾病預后的獨立預測指標，晚期心力衰竭患者NLR較高，住院死亡率也較高[17]。另外，NLR還可用于類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病的預后判斷[18-19]。

2 NLR與眼部疾病

2.1 NLR與原發性青光眼

原發性青光眼是一種損傷視神經及視覺功能的常見眼部疾病，其特征是視網膜神經節細胞及其軸突退化導致視野缺損，該病是目前導致不可逆盲的首要病因[20]。根據眼壓升高時前房角的狀態，原發性青光眼可分為原發性閉角型青光眼（primary angle-closure glaucoma，PACG）和原發性開角型青光眼（primary openangle glaucoma，POAG），其中PACG是我國青光眼的主要亞型。

LI等[21]對771例PACG患者和770例對照者的實驗室及臨床資料進行了回顧分析。根據視野平均缺損（mean defect，MD）情況，將PACG患者分為輕（MD≤6 dB）組、中（6 dB＜MD≤12 dB）組、重（MD＞12 dB）組。3組NLR均升高，NLR與PACG嚴重程度呈正相關。多元線性回歸分析發現，NLR與視野缺損指標垂直杯盤比以及MD有關，提示NLR與PACG有關。此外，Logistic回歸分析結果顯示，NLR與PACG獨立相關，NLR或可作為PACG的生物標志物，低水平炎癥反應可能參與PACG發生、發展。OZGONUL等[22]發現，高眼壓和POAG患者NLR均高于無青光眼老年白內障對照者，青光眼視野缺損指標模式標準差也與NLR呈正相關。同時，該研究還發現在假性剝脫性青光眼（pseudoexfoliative glaucoma，PXG）中，患者NLR高于對照者。高NLR在預測PXG方面具有參考價值，與血小板/淋巴細胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）結合或可成為PXG診斷的一項檢測指標[23]。

2.2 NLR與年齡相關性黃斑變性（age-related macular degeneration，AMD）

低水平慢性炎癥伴隨并可能參與AMD發病過程[24]。ILHAN等[25]回顧分析了81例干性AMD患者、84例濕性AMD患者的實驗室及臨床資料，發現2種類型AMD患者的NLR均高于健康者，濕性AMD患者NLR高于干性AMD患者，疾病嚴重程度與中性粒細胞計數和NLR呈正相關。KURTUL等[26]的研究結果顯示，濕性AMD組NLR顯著高于健康對照組，干性AMD組NLR與健康對照組差異無統計學意義，并且多元Logistic回歸分析結果顯示NLR是濕性AMD獨立預測因素，并和年齡、糖尿病等危險因素相關，推測炎癥、血管應激和氧化應激在AMD的損傷和發病中起重要作用，NLR升高是濕性AMD患者炎癥活動增加的潛在指標。NIAZI等[27]的meta分析結果顯示，只有濕性AMD患者外周血NLR高于對照者，干性AMD患者與對照者NLR無差異。SUBHI等[28]通過比較健康者和濕性AMD患者影像學檢查結果發現，黃斑中央凹病變范圍與NLR呈正相關。SENGUL等[29]發現NLR與中央黃斑厚度呈正比，與最佳矯正視力呈反比。

2.3 NLR與DR

DR是糖尿病患者最常見的一種并發癥和導致視力損害的原因。有研究認為，DR是全身炎癥的一種狀態，而慢性炎癥可促進糖尿病患者發生微血管病變和大血管病變，加速疾病進展[30]。NLR升高可能與老年糖尿病微血管并發癥有關，早期NLR檢測可幫助2型糖尿病和DR患者發現亞臨床動脈粥樣硬化[31]。

WOO等[32]對30 793名韓國人進行一項橫斷面研究結果顯示，DR組中性粒細胞絕對值高于非DR組。多因素分析結果顯示，中性粒細胞絕對值對DR的預測能力僅次于糖化血紅蛋白，且中性粒細胞絕對值升高與糖尿病患者DR發生和嚴重程度有關，提示中性粒細胞介導炎癥可能在DR發病機制中起重要作用。此外，在一項58例2型糖尿病患者和52名年齡和性別相匹配健康者的比較中，糖尿病患者NLR顯著高于健康者，DR糖尿病患者NLR高于非DR糖尿病患者，說明NLR在預測糖尿病患者發生DR方面可能有一定價值，且并發DR的糖尿病患者外周血NLR更高，但NLR與糖尿病嚴重程度沒有直接聯系[33]。LUO等[34]meta分析結果與該結論一致。

2.4 NLR與干眼癥（dry eye disease，DED）

DED是一種多因素慢性眼病，累及眼表、淚腺和鱗狀腺，可致淚膜數量、質量異常，其中以眼（表）部不適和視覺障礙為特征，DED可能會導致視力喪失。

SEKERYAPAN等[35]通過對33例非干燥綜合征DED患者統計分析發現DED患者平均NLR為2.8±1.4，顯著高于對照組（1.6±0.7），提示全身性炎癥可能與非干燥綜合征DED發生、發展有關。CELIK等[36]開展一項針對78例DED患者的研究發現，DED患者外周血NLR高于健康者。根據眼表疾病指數評分，將DED患者分為3組：輕度DED（13～22分）、中度DED（23～32分）和重度DED（33～100分），由于NLR在3個亞組之間差異無統計學意義，推測NLR雖可作為DED的炎癥生物標志物，但可能無法預測其嚴重程度。

除上述疾病之外，NLR在前部缺血性視神經病變[37-38]、視網膜靜脈阻塞（retinal vein occlusion，RVO）[39-40]、特發性視網膜前膜（idiopathic epiretinal membrane，iERM）[41]等疾病中也會發生一定改變。

3 NLR聯合檢測指標

除NLR外，其他炎癥標志物，如PLR、單核細胞/淋巴細胞比值（monocyte to lymphocyte ratio，MLR）、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、IL-6和TNF-α，也可作為某些眼部疾病的潛在炎癥指標。在糖尿病合并DR的患者中，外周血TNF-α水平升高，并且再發性DR風險和人群TNF-α水平相關[42]。在一項對非干燥綜合征DED的研究中，患者PLR顯著升高，且有統計學意義[43]。因此，這些指標或可與NLR聯用，從而提高診斷敏感性和特異性。目前，NLR和其他聯合檢測指標在眼部疾病中的研究現狀見表1。

表1 NLR與其他聯合檢測指標在眼部疾病中的研究概況

4 小結

NLR作為系統性炎癥反應標志物，在眼部疾病中的研究正相繼展開，但在眼部疾病發生、發展過程中的生物學機制尚未被闡明。NLR檢測有簡便、快捷、經濟等多種優點，在未來或許可作為一項炎癥指標用于部分眼部疾病的早期診斷。同時，聯合其他檢測指標與影像學等檢查將有助于對疾病的病程進展進行評估。NLR也或可作為一項常規指標應用于患者的隨訪和早期篩查中。然而，NLR作為全身性炎癥指標，特異性存在一定不足；目前的研究樣本量均偏小，且大多數為回顧性研究，得出的臨界值尚不統一，未來仍需加大樣本量，開展前瞻性臨床研究以進一步驗證。