瘦型非酒精性脂肪性肝病的研究進展

阿儒汗， 賈海燕， 丁艷華， 牛俊奇

吉林大學第一醫院 Ⅰ期臨床試驗病房， 長春 130021

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指肝內至少5%的肝細胞發生脂肪變性，主要通過組織學檢查或高質量影像學檢查確認，同時要排除過量飲酒、病毒或藥物等已知的損害因素所導致的肝損傷[1]。NAFLD的主要危險因素包括肥胖、代謝綜合征、Ⅱ型糖尿病以及高脂血癥，隨著代謝綜合征、肥胖、Ⅱ型糖尿病以及高脂血癥的發生率增加，NAFLD越來越引起人們的關注[2]。NAFLD被認為是代謝綜合征的肝臟表現。其疾病譜包括單純性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，以及最終發展為肝硬化和肝癌[2]。全球NAFLD患病率為25.24%[95%可信區間(95%CI)：22.10%～28.65%]，中東和南美患病率最高，非洲最低[3]。在美國，NAFLD是慢性肝病最常見的病因，影響8000萬到1億人，其中近25%進展為NASH[4]。NAFLD在亞洲的發病率為27.4%，并不低于歐洲(23.7%)，在中國大陸的發病率最高可以達到43.9%[5]。在中國臺灣基于社區的流行病學研究[6]表明NAFLD的患病率為44.5%(1106/2483)，并且由于經濟快速發展，至2030年，中國的NAFLD患病率相對增長幅度最大，預計患者數量將從2016年的2億增加到2030年的3億，增幅為29.1%[7]。全球研究的Meta分析也顯示NAFLD的患病率從2005年的15%上升到2010年的25%[3]。

全球超重和肥胖的臨界點沒有統一的標準，瘦型NAFLD也沒有統一的定義。在確定的BMI下，亞洲人群體內的脂肪所占的比例較歐洲人群更大，因此劃分超重和肥胖的BMI閾值，亞洲低于歐洲，對于亞洲人，瘦型NAFLD和非肥胖NAFLD分別指BMI<23 kg/m2和BMI<25 kg/m2的NAFLD人群。對于歐洲人，瘦型NAFLD和非肥胖NAFLD分別指BMI<25 kg/m2和BMI<30 kg/m2的NAFLD人群[8]。

有學者提出了“多重打擊學說”的假說，可以解釋瘦型NAFLD的發病機制，盡管目前的科學共識接受了“多重打擊學說”的理念，但對具體的發病機制不清楚[9]。關于瘦型NAFLD的研究有很多，但對于發病機制、代謝特點以及與肥胖型脂肪肝的差異等方面，還沒有達成統一的看法，需要更大規模的研究來進一步研究。截至2019年10月30日，通過PubMed官網輸入檢索詞：“(“non-alcoholic fatty liver disease”[Mesh]) AND (non-obese OR lean)”，共搜索到295條結果，通過綜合所有相關研究，本文對瘦型NAFLD在流行病學、發病機制、治療和預后等方面的最新研究進展進行了闡述，總體來說，仍有很多的不確定性的結論，需要更多的研究進行探討。

1 流行病學研究

肥胖是NAFLD的重要危險因素，2016年一項涉及22個國家850多萬人的Meta分析顯示，超過80%的NASH患者超重或肥胖[3]。然而，NAFLD也可以發生在瘦型的受試者身上。最近的一項Meta分析發現，瘦型和非肥胖NAFLD的總患病率分別為10.2%和15.7%，說明瘦型/非肥胖NAFLD并不罕見[10]。亞洲非肥胖NAFLD患病率從15%到21%不等[11]。在印度農村的研究[12]中發現，52%的NAFLD患者是瘦人(BMI<23 kg/m2)。對體檢中心1799名中國受試者的研究[13]發現瘦型NAFLD在瘦人中占比為18.33%，NAFLD在肥胖和超重群體中占比為72.90%(表1)。

不同的種群發生NAFLD的機會也不相同，一項研究[18]顯示，與年齡、性別、BMI相匹配的白種人、西班牙裔、黑人和東亞人相比，不酗酒、無糖尿病、不吸煙的亞裔印度瘦人的胰島素抵抗增加了2～3倍，肝臟脂肪變性增加了2倍。

由于大多數NAFLD是無癥狀的，而且在超聲檢查下的敏感度較低，會出現漏診的情況，因此導致數據并不準確。因此，所研究的人群以及檢查方法對瘦型NAFLD的流行病學研究有很大的影響。

2 發病機制

2.1 代謝異常 在臨床試驗基礎上進行的流行病學研究[19]提示，NAFLD在代謝綜合征人群中的發病率最高，代謝綜合征包括：肥胖、胰島素抵抗、高血壓、高脂血癥、高甘油三酯血癥以及低高密度脂蛋白血癥。在日本的研究[20]發現，762例NAFLD患者中，25%的男性和40%的女性都是BMI<25 kg/m2的，但是他們之中大多是都有內臟肥胖和(或)胰島素抵抗。瘦型和非肥胖NAFLD患者都有發生高脂血癥、高血壓、糖尿病等代謝異常狀態的風險。在中國的研究發現瘦型NAFLD患者(n=134)的BMI[(22.7±1.7)kg/m2]、腰圍[(82.4±6.3) cm]、高血脂(49%)、高血壓(35%)、代謝綜合征發生率(15%)均顯著高于瘦型健康組[n=597，(21.4±1.7)kg/m2、(75.5±7.1)cm、34%、12%、3.06%]。除此之外，瘦型NAFLD與糖尿病[比值比(OR)=2.47，95%CI：1.14～5.35]、高血壓(OR=1.72，95%CI：1.00～2.96)和代謝綜合征(OR=3.19，95%CI：1.17～4.05)的相關性甚至比肥胖和超重 NAFLD(OR=1.34，95%CI：0.80～2.27；OR=1.33，95%CI：0.92～1.93；OR=1.89，95%CI：1.29～2.77)更顯著[13]，可見代謝因素在瘦型NAFLD發病機制中，同樣不可忽視。

雖然都是NAFLD，但是瘦型NAFLD組與肥胖 NAFLD組相比，患者的代謝異常程度更輕。Sookoian等[21]的Meta分析發現，肥胖 NAFLD患者的空腹血糖水平、胰島素抵抗指數、血壓以及甘油三酯都比瘦型NAFLD更高，而且BMI增加(5.93±0.40)km/m2，腰圍增加(11.58±0.83)cm。在中國東北部的人群中，相比肥胖 NAFLD組(n=259)，在瘦型NAFLD組(n=43)中甘油三酯(62.44% vs 40.15%，P=0.000 8)和血糖水平(84.19% vs 69.11%，P=0.043 9)在正常范圍的患者更多見[22](表2)。

表1 瘦型NAFLD在不同地區人群的流行情況

注：1)瘦型NAFLD 在所有NAFLD中所占比例；2)瘦型NAFLD 在瘦人中所占比例；3)瘦型NAFLD 在所有人群中所占比例。

表2 瘦型NAFLD與肥胖/超重NAFLD或健康對照組的代謝特點比較

注：1)與瘦型NAFLD組相比，P<0.05；2)指標單位為mmol/L；HOMA-IR:胰島素抵抗指數。

有研究證明[25]，因營養不良也可導致瘦型NAFLD，而且也有其特殊的代謝異常，營養不良動物模型表明，嚴重營養不良可能導致肝線粒體功能受損和過氧化物酶體損失。研究發現，在嚴重營養不良的厭食癥患者中常見因肝酶升高提示的NAFLD，特別是在BMI非常低的患者(BMI<12 kg/m2)。

2.2 血尿酸異常 尿酸是嘌呤代謝的產物，它的產生受到肝臟的調節，而其排泄受腎臟的控制，代謝紊亂可能是空腹尿酸水平與發生NAFLD風險之間的一個聯系，空腹尿酸水平增加導致內皮功能障礙、氧化應激、胰島素抵抗和炎癥[26]。一項來源于重慶醫科大學第一附屬醫院公共衛生中心接受常規健康檢查的受試者研究[27]中，高血壓、中心性肥胖、高血脂、高ALT是NAFLD的危險因素，在對這些危險因素進行校正后，高尿酸血癥仍然是NAFLD獨立危險因素，高尿酸血癥的瘦型受試者發生NAFLD的OR值為1.718(95%CI：1.622～1.820)。在對11項研究的Meta分析中，發現血尿酸與瘦型NAFLD之間存在顯著的相關性(OR=1.73，95%CI：1.36～2.20)，并且血尿酸水平最高組與血尿酸水平最低組相比，NAFLD的風險增加了近2倍[28]。

2.3 鐵代謝異常 有研究[29]證明全身鐵代謝穩態主要通過鐵調節蛋白(Hepcidin)控制十二指腸上皮細胞和巨噬細胞的鐵釋放來實現。Hepcidin是由肝細胞產生，通過減少腸道鐵的吸收來調節全身鐵代謝平衡，通過分析基因敲除嚙齒動物模型，發現 Hepcidin由HAMP基因表達。

Akyuz等[30]于2014年對土耳其患者群體的研究證明，與超重的NAFLD患者相比，瘦型NAFLD患者的血紅蛋白水平更高[(13.2±1.2)g/dl vs (15.3±1.5)g/dl，P<0.001]，當血紅蛋白每增加5 g/dl，其對應的OR值為2.1(95%CI：1.3～5.9，P<0.05)。目前因肝損傷而導致鐵代謝活動異常的調節也是研究重點。關于鐵代謝異常在瘦型NAFLD患者中的具體發生機制需要進一步研究。

2.4 胰島素抵抗 胰島素抵抗是NAFLD的一個主要特征，與單純脂肪變性相比，NASH出現胰島素抵抗的現象更普遍，胰島素抵抗是導致NAFLD發展和NASH進展的“多重打擊”因素之一，對脂毒性、氧化應激和炎癥級聯激活起著關鍵作用[31]。此外，胰島素具有高效抑制脂肪分解的作用，發生胰島素抵抗時，這種抑制作用受損[32]。通過質子磁共振波譜分析瘦人的骨骼肌細胞內脂質，結果表明排除肥胖導致的影響，肌肉和肝臟中的異位脂肪堆積可能導致組織胰島素抵抗[33]，提示NAFLD也可導致胰島素抵抗，兩者互為因果。

Gonzalez-Cantero 等[34]證明HOMA-IR與肝臟的甘油三酯水平明顯相關，與肥胖無NAFLD者相比，瘦型NAFLD組的空腹血糖水平及HOMA-IR值更高，這表明高腰圍或高BMI可能不是導致胰島素抵抗發生的因素。

瘦型NAFLD患者即使沒有代謝功能異常，也常表現胰島素抵抗[24]，但是其胰島素抵抗程度相對肥胖型患者要更輕。在香港的研究[35]發現，BMI<25 kg/m2(n=135)的NAFLD患者HOMA-IR值更低(2.0 vs 2.9，P<0.001)。Bugianesi等[36]發現在NAFLD患者中，由于葡萄糖氧化和合成糖原能力降低，外周(脂肪組織和骨骼肌)葡萄糖處理能力顯著降低，提示在瘦型NAFLD中，外周胰島素抵抗可能比肝臟胰島素抵抗更重要，用HOMA-IR來估計胰島素抵抗，這是一種間接的方法，它僅反映肝臟胰島素敏感性。因此為得到更可靠的結果，需要反應外周胰島素抵抗的水平。

2.5 骨骼肌萎縮 骨骼肌在胰島素介導的葡萄糖代謝過程中起到了重要的作用。骨骼肌的減少可能導致胰島素抵抗和NAFLD[5]。NAFLD和骨骼肌萎縮有一些相同的病理生理過程，如糖尿病和代謝綜合征[5]。對2008年-2011年在韓國隨機抽取組成的15 132名受試者的研究[37]發現，在不伴有代謝綜合征的人群中，骨骼肌萎縮受試者的NAFLD比例比非骨骼肌萎縮受試者高2.3～3.3倍(15%～31% vs 7%～10%，P<0.001)，而且與無骨骼肌萎縮受試者相比，骨骼肌萎縮癥受試者的肝臟BARD和FIB-4的評分均顯著增加(BARD：1.87 vs 1.35，P<0.001；FIB-4：0.99 vs 0.85，P<0.001)。

在韓國首爾對健康體檢受試者10年的隨訪研究[38]發現，瘦型NAFLD患者的四肢骨骼肌質量降低與NAFLD的發生顯著相關，而肥胖者的四肢骨骼肌質量降低與NAFLD的發生關聯性不是很顯著。

2.6 腸道菌群改變 腸道菌群在機體能量儲存過程中有一定的調節作用，也是發生NAFLD的重要因素，它們有助于食物消化、合成維生素、調節免疫[39]。研究顯示[10]微生物群與超重、炎癥和胰島素抵抗之間存在聯系。

在Duarte等[40]研究中發現，與健康的瘦人相比，瘦型NASH患者的糞桿菌屬(Faecalibacterium)和瘤胃球菌屬(Ruminococcus) (Faecalibacterium，logFC =-3.625，P=0.004；Ruminococcus，logFC =-3.782，P=0.004)的豐度降低了3倍。與肥胖和超重NASH患者相比，瘦型NASH患者的Ruminococcus的豐度更低(瘦型NASH vs 肥胖 NASH：logFC=-3.340，P=0.034；瘦型NASH vs 超重 NASH：logFC=-3.643，P=0.015)。

即使是體質量的微小變化也會增加脂肪肝發生風險[10]。在韓國的一項研究[41]中，BMI在正常范圍內(18.5～22.9 kg/m2)的個體體質量增加2.3 kg與肝臟脂肪變性的發生有關。腸道菌群可能通過調整人的代謝途徑使其更容易增重，進而增加NAFLD的患病風險。

合生元是益生菌和益生元的結合，在最初對超重和肥胖的NAFLD患者的研究[42]中發現，聯合益生元的補充和生活方式的改變比單獨的生活方式改變更有效，隨后在對低BMI與正常BMI NAFLD的患者治療效果研究中發現，兩組的肝脂肪變性和肝纖維化均降低，合生元組的平均降低幅度明顯大于安慰劑組(P<0.001)。通過對腸道菌群的調節提示腸道菌群在NAFLD中起著重要作用。

2.7 生活方式 肝臟脂肪沉積是NAFLD的一個重要的特點，脂肪沉積常與能量過多攝入有關。不論是肥胖 NAFLD 還是非肥胖NAFLD ，生活方式都是非常重要的影響因素。碳水化合物、脂肪酸、維生素都是與NAFLD相關的重要因素。有研究[43]表明，與肥胖 NAFLD患者相比，非肥胖NAFLD患者膽固醇攝入更多，但是不飽和脂肪酸的攝入更少。喂食高脂肪、高膽固醇、膽酸鹽飲食3周的小鼠，在體質量或脂肪墊重量不變的情況下，出現NAFL和NASH的病理改變[44]。另外，攝入過量飲料和肉類，也被認為是校正BMI后引起瘦型NAFLD的危險因素[24]。

2.8 遺傳因素 印度的研究[45]發現，非肥胖NAFLD患者在載脂蛋白C3(APOC3)基因中攜帶兩種有功能的單核苷酸多態性(single nucleotide polymorphism，SNP)即C-482T和T-455C，這種變異在野生型純合子中不存在，NAFLD在兩種變異SNP攜帶者中的患病率為38%。這種變異等位基因攜帶者的血漿APOC3增加30%，血漿甘油三酯增加60%，胰島素抵抗更明顯。

全基因組相關研究[46]在脂肪營養素/patatin樣磷脂酶3(PNPLA3)rs738409 C→G中發現一個SNP，編碼148m變異蛋白，是肝臟脂肪含量和ALT水平的最強遺傳決定因素。PNPLA3危險等位基因在西班牙人群中最常見，其次是亞洲人，并且更多見于瘦型NAFLD人群中[37]。這種SNP共有三種基因型，與CC基因型相比，PNPLA3中rs738409的CG和GG基因型受試者的肝甘油三酯水平也增加[47]。攜帶APOC3和PNPLA3變異的受試者比單獨攜帶APOC3變異的受試者有更高的脂肪肝患病率[11]。香港的研究[48]發現，PNPLA3三種基因型在646例沒有代謝綜合征的患者中仍然表現為一個獨立的NAFLD預測因素(CG vs CC，OR=2.22, 95%CI：1.36～3.63，P=0.002；GG vs CC，OR=3.39，95%CI：1.78～6.43，P<0.001)。有研究[35]發現，瘦型NAFLD患者的PNPLA3 rs738409基因多態性比例比肥胖 NAFLD患者高(78.4% vs 59.8%)，PNPLA3多態性是瘦型NAFLD的獨立危險因素。

3 病理特點及預后

瘦型NAFLD與肥胖和超重NAFLD患者同樣有著典型的病理改變，但是瘦型NAFLD患者的病理改變程度較肥胖 NAFLD輕，預后更好。Tobari 等[20]的研究發現，在組織學檢查中，高BMI組的脂肪變性(瘦：35.3%，肥胖：58.4%，重度肥胖：69.9%；P<0.01)和晚期纖維化(瘦：31.0%，肥胖：41.6%，重度肥胖：60.9%；P<0.01)的發生率顯著升高。Sookoian等[49]的Meta分析發現，肥胖 NAFLD患者(n=2209)的纖維化評分明顯高于瘦型NAFLD患者(n=493，P=0.032)，肥胖和超重NAFLD患者纖維化評分增加了約24.82%。與肥胖和超重NAFLD患者(n=1357)相比，瘦型NAFLD患者(n=322)患NASH的風險(OR=0.58，95%CI：0.34～0.97)顯著降低(P=0.04)，脂肪變性評分顯著降低(差值為0.23±0.07，P=0.002 3)，并且他們發現瘦型NAFLD患者的代謝和心血管狀況改變相對肥胖 NAFLD較輕。在中國東北的研究[22]發現肥胖 NAFLD患者ALT升高較瘦型NAFLD患者(79.21% vs 20.79%)更為常見(P=0.045 6)，合并ALT升高的NAFLD患者是發生NASH的高危人群，NASH患者的預后較NAFLD更差。

目前研究發現患有脂肪性肝炎和晚期纖維化的患者，發生終末期肝病或肝相關死亡的風險要大得多，僅患有脂肪變性的患者更可能出現心血管或非肝癌相關疾病，但不會增加與肝臟相關的病死率[50]。

4 治療

目前普遍認為，針對病因治療可能是有效的，包括采用健康的生活方式，必要時開始對高血壓、血脂異常和高血糖進行藥物治療[51]。在孟加拉進行的前瞻性研究中[52]，共有31例NASH患者(瘦型NASH 15例，非瘦型NASH 16例)被納入最終分析，瘦型和肥胖型患者1年后的體質量減輕，不論減輕多少，都與顯著改善脂肪變性、氣球樣變和NAS評分顯著相關。在單因素分析中，減重對組織學改善有顯著影響 (OR=25.5，95%CI：3.58～181.61，P=0.001)。

一項對患有晚期NASH瘦豚鼠的研究[53]發現，在應用利拉魯肽后，改善了NASH和典型病理學特征，即使在嚴重纖維化和持續攝入高脂和膽固醇的情況下也具有改善作用。如果觀察到的效應轉化到人體，胰高血糖素樣肽-1類似物可作為瘦型NASH的潛在治療選擇。

5 總結

瘦型NAFLD的發病機制仍不明確，需要更多的研究深入討論，可以明確的是其發病機制并非某個單一發病機制通路導致的，而是涉及機體代謝改變、遺傳因素和腸道菌群等多種途徑的共同作用。瘦型NAFLD患者在調節鐵、血糖、血脂、尿酸代謝方面也存在異常，但程度相對肥胖 NAFLD更輕，而且其腸道內微生物有特異改變，SNP的改變相比肥胖型NAFLD更加突出，此外，骨骼肌萎縮也是瘦型NAFLD 特異的危險因素。在治療方面，減重和調整飲食結構是被證明有效的改善預后的治療方法，但是藥物治療方面還未出現能夠特異治療瘦型NAFLD藥物，需要進一步研究開發。