乙肝妊娠婦女的藥物抗病毒治療進展研究

陳鉑 李江 廖露琴 徐創

慢性乙型肝炎(CHB)是HBV 引起的慢性肝炎。HBV 感染是世界性問題,據世界衛生組織(WHO)報告,世界有20 多億人有過去的或現在的感染HBV 血清學證據,其中3.5 億是慢性HBV 攜帶者［1］。我國是乙肝高發區,其中約40%～50%感染者是由母嬰傳播引起的,所以阻斷HBV 的母嬰傳播是預防HBV 傳播的關鍵［2］。HBV 的母嬰傳播主要有以下三個途徑：宮內感染、產時感染、產后感染。目前,對新生兒使用高效價乙肝免疫球蛋白(HBIG)和乙肝疫苗,作為阻斷母嬰傳播的一項重要措施,可以使乙肝感染母親其嬰兒在出生1歲時慢性HBV 的感染率由17.6%降為5.0%,但仍有5%～10%未能得到保護［3］,其主要原因就是宮內感染。孕婦乙肝e 抗原(HBeAg)陽性以及高水平乙肝病毒脫氧核糖核酸(HBV DNA)可以導致胎兒宮內感染,使胎兒出生后免疫預防失?。?］。有研究指出［5］,對于乙肝HBV DNA 高載量妊娠婦女,在其孕晚期應用核苷類似物能降低HBV DNA 水平,減少胎兒宮內感染。本文主要闡述歸納近幾年核苷類似藥物干預下,降低母嬰垂直傳播HBV 進展。

1 需要抗病毒治療的育齡婦女體征

考慮藥物治療安全性的影響,是否給予妊娠婦女進行抗病毒治療,一直存在爭議。一方面要考慮對胎兒的影響,藥物是否通過胎盤、乳汁對胎兒的生長發育帶來不良后果；另一方面要考慮產婦的停藥換藥對其預后的不利。所以并不是每位HBV DNA 陽性的妊娠婦女都需要抗病毒治療。根據2018年中華醫學會肝病學分會(CMA)發布的《感染乙型肝炎病毒的育齡女性臨床管理共識》內容介紹,HBV DNA 陽性,谷丙轉氨酶(ALT)異常且排除其他因素情況下,當ALT≥5×正常上限值(ULN)或者肝硬化時才需要在充分溝通和知情同意的情況下開始抗病毒治療,而在ALT＜5×ULN時可繼續觀察至孕24 周,待24 周若ALT＜2×ULN 可繼續觀察至分娩,當ALT＞2×ULN 時則可以開始抗病毒治療。而在中國及世界其他地區的乙肝防治指南中則以妊娠母體的HBV DNA 載量為是否進行抗病毒治療的衡量指標。WHO 指南則因目前積累證據不足,不建議為預防母嬰傳播而進行常規抗病毒治療。各國專家協會對乙肝妊娠抗病毒治療建議見表1。

表1 各國專家協會對乙肝妊娠抗病毒治療建議

2 抗病毒治療的時間

考慮到藥物對孕婦和胎兒的影響,目前CMA 推薦妊娠24～28 周開始抗病毒治療［6］,與EASL 相同［7］,而其他指南推薦在懷孕的最后3 個月開始服用抗病毒藥物［8-10］。這是由于孕晚期尤其24 周以后,胎盤通透性才明顯增加,病毒通過胎盤到達胎兒的機率變大,另一方面,如果待24 周超聲畸形排查以后給予抗病毒治療,可以減少藥物干預后引起的干擾。國內也有研究認為在妊娠12 周就可以開始抗病毒治療,對母嬰阻斷也安全有效［11］。這主要是由于抗病毒治療難以確保在孕晚期的3 個月內就能使得孕婦的病毒被抑制到安全數值以下,尤其是尚未發生免疫激活轉氨酶一直正常的孕婦,很難保證在有限時間內有效抑制HBV 的復制。但由于缺乏更多的研究證實其安全性,故在面對復雜性病例時需權衡利弊。

3 抗病毒治療的藥物的選擇

目前臨床上常用的乙肝抗病毒藥物主要有拉米夫定(LAM)、阿德福韋酯(ADV)、替比夫定(LDT)、恩替卡韋(ETV)、替諾福韋(TDF)等,而根據美國食品藥品管理局(FDA)的妊娠藥物分級中,只有替比夫定和替諾福韋屬于妊娠B 級藥物,其他都為C 級。近年來,越來越多的證據表明,妊娠的中后期口服拉米夫定、替比夫定、替諾福韋可以加強垂直傳播的阻斷效果,但拉米夫定的耐藥發生率較高,很多指南都不做推薦使用。

3.1 替比夫定 替比夫定是一種對HBV DNA 聚合酶具有高度特異性抑制作用的核苷酸類似物。毒理學研究證明替比夫定無致癌性,致畸性,致突變性及無線粒體毒性。近年來,大量研究結論得出在孕晚期(28 周)開始使用替比夫定抗病毒治療,不僅能降低孕婦的HBV DNA 載量,上調ALB 水平,同時可以降低胎兒6、12 個月的HBV DNA 陽性率［12,13］。安全性評價方面有指出替比夫定會發生肌肉損害,表現在用藥后不到一年時間內,出現無力或肌痛。主要化驗指標是磷酸肌酸激酶(CK)。文獻報導孕婦使用替比夫定抗病毒治療后,CK 值與對照組比有顯著升高［13］,因此建議使用該藥物時,監測CK 值,以避免嚴重導致心肌炎等疾病。不過由于不是長期使用,嚴重不良反應發生率不高,且肌肉受損在停藥后絕大多數可以恢復。而對嬰兒除了能降低出生時乙肝表面抗原(HBsAg)陽性率及1年后嬰兒HBV 感染率,無發現不良反應報導,且對增加出生1年后嬰兒的乙肝表面抗體(HBsAb)值,效果較單用乙肝免疫球蛋白組阻斷療效顯著［14］。

3.2 替諾福韋 替諾福韋是最新型核苷酸類似物逆轉錄酶抑制劑,能有效降低患者HBV DNA 載量。FDA 將替諾福韋定為妊娠B 類藥物。近年來,大量臨床研究證實無論在授孕前,懷孕中期,孕晚期服用替諾福韋進行抗病毒治療,均對阻斷HBV 垂直傳播有效,且在授孕前期和孕中期服藥的母嬰傳播阻斷率要顯著高于孕晚期服藥和不使用藥物者［15］。安全性方面,盡管有研究指出服用替諾福韋的孕婦更多出現CK 值升高,以及停藥后有出現ALT 升高的情況,但數據無明顯統計學差異［16］。還有研究報道,孕早期與孕中晚期服用替諾福韋治療,新生兒缺陷比例無顯著差異［17］。以上臨床研究均顯示替諾福韋可有效降低母體HBV DNA 載量,阻斷HBV 垂直傳播,且對孕婦嬰兒安全有效。近期有研究將替諾福韋與替比夫定進行了比較對照實驗,研究中孕晚期進行抗病毒治療,替諾福韋組分娩前HBV DNA 和ALT 相對替比夫定組更低,表明替諾福韋對病毒的抑制作用要強于替比夫定,同時兩組不良反應發生率無統計學意義［18］。

4 產后哺乳與停藥

關于分娩后停藥和哺乳問題也是很多患者關心的。藥物是否經過乳汁對嬰兒造成影響,產婦停藥后是否引起HBV DNA 的反彈,造成乙肝的發作以及長期用藥后發生病毒的耐藥等問題都引起了關注。有研究顯示［19］,替比夫定、替諾福韋均可經過乳汁排泄,因此專家建議用藥期間不提倡母乳喂養。但近期也有研究指出產婦服用抗病毒藥物進行哺乳,替諾福韋水平比治療量低12500 倍,且有94%的嬰兒測不出替諾福韋水平［20］。但因為嬰兒接觸低水平藥物風險尚不清楚,因此還是不建議在服用抗病毒藥物同時母乳喂養。而關于停藥時間,指南們都推薦在產后3 個月內,雖然有研究隨訪中也有停藥后ALT 升高［21］。但目前關于產后停藥的隨訪研究數據并不充分,需要更多的研究對其進行證實。

5 討論

近些年,對于妊娠期是否接受藥物干預的抗病毒治療,雖然WHO 因為沒有足夠數據支持而不建議使用,但國際和國內為了預防宮內感染,針對病毒高載量孕婦的治療和阻斷母嬰傳播是否需要藥物干預的體征指標,干預治療的時間,藥物的遴選都收集到不少臨床證據以及獲得基本的指導與共識,取得了很大的進展。但是對于產后的孕婦治療管理依然因為隨訪和臨床數據不足而得不到一個相對權威的建議。比如產后的哺乳,是否可以在服藥同時進行母乳喂養。如果病毒屬于高復制期,在產后孕婦激素水平下降,體質比較虛弱,為了避免發生乙肝病情活動惡化,是否繼續服藥抗病毒治療以保證母親的安全。以及在妊娠期服用藥物產后停藥會否引起病毒數反彈和ALT 的升高仍然缺乏足夠的隨訪研究與數據支持。妊娠期的HBV 抗病毒治療,除了更好地阻斷垂直傳播,需要更進一步地探討孕婦的安全性,嬰兒的安全性問題。如何去最大限度地避免風險,獲得收益,尚需要不斷積累更多的循證醫學數據。