中藥熏洗治療抗腫瘤靶向藥相關性手足綜合征臨床觀察

周 琴 周國芳 董 良 陳亞男 李海金

中國醫科大學紹興醫院 浙江 紹興 312030

手足綜合征（HFS）是惡性腫瘤患者在接受抗腫瘤藥物治療過程中出現的特征性皮膚毒性反應，不僅會嚴重影響患者的生活質量，甚至會導致治療藥物減量或者終止，從而影響治療進程和療效[1]。近年來，隨著小分子酪氨酸激酶抑制劑的廣泛使用，抗腫瘤分子靶向藥物導致的HFS越來越受到重視，西醫治療HFS多采用減少抗腫瘤藥物劑量或停藥，口服環氧化酶2（COX-2）抑制劑、維生素等,效果均不理想[1]。中醫學在腫瘤治療和不良反應防治方面有其獨到之處。筆者采用溫陽活絡方中藥熏洗治療抗腫瘤分子靶向藥物相關性HFS，取效較好，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取2017年1月至2019年10月中國醫科大學紹興醫院腫瘤內科收治的惡性腫瘤分子靶向藥物治療后出現HFS的患者124例，男78例，女46例；年齡31～74歲，中位年齡56.00±5.23歲；其中胃癌48例，肺癌36例，肝癌24例，腎癌12例，胃腸間質瘤4例；致HFS相關分子靶向藥物為阿帕替尼62例，安羅替尼33例，索拉非尼19例，舒尼替尼7例，埃克替尼3例；病程12～36天，中位病程23.02±1.23天。全部患者均告知藥物或中藥方劑的治療內容及注意事項，簽署知情同意書，采用隨機數字表法分為對照組和觀察組，各62例，兩組患者基本資料均衡性好，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷與入組標準：西醫診斷：經病理確診惡性腫瘤，接受抗腫瘤分子靶向藥物治療后出現藥物相關性HFS患者，采用美國國立癌癥研究所（NCI）指定的HFS分級標準[1]。中醫診斷：參照“血痹病”“虛痹”，辨為氣血虛痹或陽虛痹，確定以下辨證要點：面色少華，乏力肢軟，食少便溏，畏寒肢冷；舌淡白，脈沉細或細弱[2]。入組標準：符合上述中西醫診斷標準，無心、肝、腎功能異常，預計生存時間大于6個月，且依從性好，排除糖尿病、自身免疫性疾病及其他疾病引起的肢端病變者。

1.3 治療方法：觀察組：溫陽活絡方中藥熏洗治療，方劑組成：桂枝10g，艾葉、細辛、川芎、紅花、甘草各15g，干姜、紫草、桃仁、當歸、白芍、黃芪各20g，雞血藤、赤芍各30g。將中藥加水2000ml浸泡30分鐘，煮沸后文火煎煮半小時，取全部藥液放入電動控溫熏洗器中，加水至水位超出踝關節5cm，保持水溫42℃，患者把雙手/足放入水中熏洗半小時，每天2次，連續4周。對照組：常規西醫治療，甲鈷胺片[衛材（中國）藥業有限公司，國藥準字：H20143107]0.5mg/次，每天3次，口服；尿素軟膏（馬應龍藥業集團股份有限公司，國藥準字：H42022386）均勻外涂，保證皮膚濕潤，每天3次，連續4周。

兩組均于治療4周后評估療效，并記錄不良反應。

1.4 觀察指標和評價標準：依據美國NCI制定的HFS分級標準[1]分為Ⅰ～Ⅲ級，Ⅰ級為手、足部無痛性紅斑，感覺麻木、遲鈍、不適，但不影響日常活動；Ⅱ級為手、足部疼痛性紅斑，感覺不適、腫脹，已影響日常活動；Ⅲ級為手、足部出現濕性脫屑，并出現潰瘍、水皰，感覺嚴重不適，嚴重影響日常活動，甚至不能工作；等級升高者為無效，等級不變者為穩定，等級降低1級者為有效，等級降低2級及以上者為顯效，顯效+有效為有效率（RR），顯效+有效+穩定為疾病控制率（DCR）。用數字評分法(NRS)評估患者疼痛變化：0分為無痛，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛。采用生活質量指數(DLQI)量表觀察兩組患者治療前后生活質量變化。應用中醫證候分級量表評估兩組患者治療前后中醫證候積分變化：0分，無癥狀；2分，癥狀輕度，無或輕微影響生活；4分，癥狀中度，明顯影響生活；6分，癥狀重度，嚴重影響生活；8分，癥狀極重度，生活不能自理。

1.5 統計學分析：采用SPSS 24.0統計軟件包進行統計學分析，計量資料采用±s表示，計數資料采用χ2檢驗，組間比較采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者近期療效比較：見表1。

2.2 兩組患者NRS和DLQI的比較：見表2。

2.3 兩組患者中醫證候積分的比較：見表3。

2.4 兩組患者不良反應比較：兩組患者均無治療相關性不良反應，觀察組患者舒適度更高，兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

表1 兩組患者近期療效比較

表2 兩組NRS、DLQI評分變化（±s）

表2 兩組NRS、DLQI評分變化（±s）

注：與對照組比較，*P＜0.05。

DLQI 11.52±3.31 7.24±2.68 11.73±3.51 5.24±2.46*組別對照組例數62觀察組62時間治療前治療后治療前治療后NRS（分）5.15±1.94 1.64±0.76 5.13±1.91 0.82±0.64*

表3 兩組中醫證候積分變化（±s，分）

表3 兩組中醫證候積分變化（±s，分）

注：與對照組比較，*P＜0.05。

組別對照組觀察組面色微黃3.65±1.41 1.25±0.67 3.71±1.38 0.65±0.41*例數62 62時間治療前治療后治療前治療后手足麻木5.32±1.53 2.12±0.68 5.28±1.54 1.14±0.63*刺痛拒按4.78±1.38 1.68±0.65 4.81±1.42 0.92±0.59*肌膚甲錯4.35±1.52 1.43±0.54 4.32±1.60 0.73±0.52*

3 討論

靶向藥物導致HFS的發生機制可能是多激酶抑制劑通過抑制血管內皮生長因子（VEGF）的生長，阻斷其信號通路，不僅發揮抗腫瘤作用，同時因抑制了VEGF受體，導致周圍毛細血管損傷，而手足部日常活動頻率的增加又進一步加劇毛細血管損傷，使有害物質進入皮膚組織，產生炎癥反應[1]。靶向藥物中以索拉非尼和阿帕替尼發生HFS的概率較高。目前西醫治療HFS主要有尿素軟膏、糖皮質激素、維生素以及COX-2抑制劑等，臨床應用顯示上述藥物在防治HFS方面均療效有限[2]。

根據臨床相關癥狀，HFS可歸屬中醫學中“血痹”范疇。本病病因多為虛、邪、瘀，病機乃氣血虛弱、運行不暢，而抗腫瘤藥物屬于“藥毒”范疇，藥毒損傷脾胃致氣血失調、血行瘀滯。中晚期惡性腫瘤患者反復經受抗腫瘤藥物藥毒損傷，機體多具氣血兩虛、陽氣不足的特點，因而HFS多辨為氣血虛痹或陽虛痹[3]。因接受抗腫瘤治療的患者大多伴有消化道癥狀，口服治療受挫。前人認為，若病有定所，在皮膚筋骨之間，可中藥外治，藥入毛孔，通達經絡，較口服尤有力。中藥熏洗是中西醫治的精髓，被用于多種疾病[4]。現代醫學研究認為，中藥浸浴是以辨證論治為原則選用合適中藥，使用藥液熏洗患者局部，其藥力、熱力可以疏通皮脂腺、汗腺、毛孔，藥物的有效成分可以通過肌膚表面浸透到毛細血管極為豐富的真皮層吸收進入血液循環，發揮去腐生肌、驅寒止痛的功效[5]。

本研究所采用溫陽活絡方中，桂枝、艾葉、干姜發散風寒、溫陽通經，赤芍、紫草清熱涼血、入營散瘀，細辛、川芎善行走竄、散寒入絡、溫經止痛、通達上下，紅花、桃仁、雞血藤活血化瘀、通絡調經，當歸、白芍、黃芪補血益氣，甘草調和。全方以溫通陽氣、活血化瘀、通絡止痛為主，且氣味辛香，穿透力較強，水煎劑經皮膚吸收良好，無明顯過敏反應，對改善肢端末梢微循環，防治靶向藥物相關性手足綜合征效果滿意，操作簡便，值得運用研究。