新型冠狀病毒肺炎中醫(yī)診療方案用藥規(guī)律數(shù)據(jù)挖掘＊

冷安明，楊 靜，周佐濤，張 葵

（貴州省人民醫(yī)院 貴陽(yáng) 550002）

2019年12月，湖北省武漢市首次發(fā)現(xiàn)以發(fā)熱、干咳、乏力等為表現(xiàn)的原因不明肺炎[1]，國(guó)家衛(wèi)生健康委將其暫命名為新型冠狀病毒肺炎（Novel Coronavirus Pneumonia，NCP）[2]。該病自發(fā)病來(lái)，發(fā)展迅速，已在全國(guó)甚至全球范圍內(nèi)廣泛傳播，至2020年2月8日24時(shí)，確診病例37198例，疑似病例28942例，重癥病例6188例[3]。中醫(yī)在瘟疫的防治中有數(shù)千年的經(jīng)驗(yàn)，2003年傳染性非典型肺炎防治中，鄧鐵濤帶領(lǐng)中醫(yī)團(tuán)隊(duì)在傳染性非典型肺炎的救治中創(chuàng)造了零死亡、零轉(zhuǎn)院、零醫(yī)護(hù)人員感染“三個(gè)零”的奇跡，國(guó)家衛(wèi)生健康委從新型冠狀病毒肺炎診療方案第三版開(kāi)始，明確提出了中西醫(yī)結(jié)合治療，早期中醫(yī)參與治療的方案[4]。從2020年2月8日檢索國(guó)家及省級(jí)衛(wèi)生健康委、中醫(yī)藥管理局網(wǎng)站看，已有國(guó)家衛(wèi)生健康委及國(guó)家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)診療方案2個(gè)，各省級(jí)中醫(yī)診療方案15個(gè)，各版本中醫(yī)診療方案中，均認(rèn)為本病屬疫病范圍，但其治療方案仍有不同之處。

本研究基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5），運(yùn)用軟件自帶的關(guān)聯(lián)規(guī)則、熵聚類等數(shù)據(jù)挖掘方法，總結(jié)國(guó)家衛(wèi)生健康委、中醫(yī)藥管理局及各省衛(wèi)生健康委、中醫(yī)藥管理局公布的NCP中醫(yī)診療方案的用藥規(guī)律，以期為目前中醫(yī)防控NCP臨床用藥提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源及預(yù)處理

收集國(guó)家及省級(jí)衛(wèi)生健康委、中醫(yī)藥管理局公布的NCP中醫(yī)診療方案，提取方案中四診信息及處方用藥信息，并參考《中藥學(xué)》[5]、《中華人民共和國(guó)藥典》[6]對(duì)納入處方的藥物進(jìn)行規(guī)范化處理。如西洋參、生曬參、紅參、人參統(tǒng)一為“人參”；南沙參、北沙參、沙參統(tǒng)一為“沙參”；灸黃芪、生黃芪均統(tǒng)一為“黃芪”。

17個(gè)診療方案中，新疆方案為少數(shù)民族醫(yī)藥未納入；四川及北京方案中分成人及兒童方案，因兒童方案僅兩個(gè)省份，考慮數(shù)據(jù)量較小，而且西醫(yī)診療方案中未將兒童及成人方案分別列出，故只納入成人方案；在方案中列出加減，但未提出具體癥狀加減的，未納入加減藥物；方案中建議的中成藥處方未納入數(shù)據(jù)。

1.2 數(shù)據(jù)錄入與核對(duì)

將所收集到NCP中醫(yī)診療方案資料整理好，錄入中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件（V2.5）中，并經(jīng)雙人核對(duì)無(wú)誤后形成NCP中藥處方數(shù)據(jù)庫(kù)，以保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.3 數(shù)據(jù)分析

將錄入數(shù)據(jù)通過(guò)統(tǒng)計(jì)報(bào)表系統(tǒng)及數(shù)據(jù)分析提取，統(tǒng)計(jì)藥物四氣五味及歸經(jīng)，藥物使用頻次，并進(jìn)行組方規(guī)律及聚類分析等數(shù)據(jù)挖掘。

2 結(jié)果

2.1 藥物性味歸經(jīng)分析

運(yùn)用“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）”軟件中統(tǒng)計(jì)報(bào)表系統(tǒng)模塊中“性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)”功能。四氣分析結(jié)果顯示76首處方中溫性藥312次，寒性藥302次，平性藥109次。五味分析結(jié)果顯示苦味藥432次，辛味藥337次，甘味藥323次。歸經(jīng)分析結(jié)果顯示肺經(jīng)519次，胃經(jīng)394次，脾經(jīng)335次，心經(jīng)213次。

2.2 藥物頻次分析

運(yùn)用系統(tǒng)的數(shù)據(jù)分析模塊中“頻次統(tǒng)計(jì)”進(jìn)行分析，結(jié)果顯示76首處方共有藥物118味，藥物使用頻次總合為804次。使用頻率高于15次的藥有18味，排名前十的藥物是杏仁、甘草、生石膏、黃芩、麻黃、連翹、茯苓、蒼術(shù)、大黃、法半夏，結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 NCP中藥處方使用頻率大于15次的藥物使用情況

表2 NCP處方支持度為15的常用藥物組合

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的方劑組方規(guī)律分析

運(yùn)用軟件組方規(guī)律分析，將支持度設(shè)置為15，得出常用藥物組合22個(gè)，具體見(jiàn)表2。

在支持度15基礎(chǔ)上，將置信度設(shè)置為0.8，點(diǎn)擊規(guī)則分析，得到處方中內(nèi)在規(guī)則16個(gè)。

2.4 基于熵聚類的方劑組方規(guī)律分析

2.4.1 基于改進(jìn)互信息法藥物關(guān)聯(lián)度分析

根據(jù)納入數(shù)據(jù)庫(kù)的處方數(shù)量，結(jié)合既往經(jīng)驗(yàn)及不同參數(shù)數(shù)據(jù)的預(yù)讀，設(shè)置相關(guān)度為8，懲罰度為2，進(jìn)行聚類分析，得到處方中118味藥物之間關(guān)聯(lián)度，并將結(jié)果中關(guān)聯(lián)系數(shù)在0.06以上的藥對(duì)列表，見(jiàn)表4。

表3 NCP處方支持度為15及置信度0.8藥物組合分析

表4 NCP中醫(yī)診療方案常用藥對(duì)（關(guān)聯(lián)系數(shù)＞0.06）關(guān)聯(lián)情況

表5 NCP中醫(yī)診療方案無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類核心組合

2.4.2 基于無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類新方分析

根據(jù)改進(jìn)互信息法結(jié)果，通過(guò)無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類算法，得到14個(gè)核心結(jié)合，見(jiàn)表5。進(jìn)一步聚類生成治療NCP新方7個(gè)。新方1：炙麻黃_茯苓_(dá)葶藶子_法半夏_藿香；新方2：淡竹葉_知母_橘紅_生地黃_黃連；新方3：黃芩_山茱萸_杏仁_附子；新方4：黃芩_山茱萸_甘草_連翹；新方5：法半夏_藿香_白豆蔻_茯苓_(dá)陳皮；新方6：柴胡_黨參_紫蘇葉_獨(dú)活；新方7：生石膏_山茱萸_杏仁_附子。

3 討論

從本研究所納入的17個(gè)NCP中醫(yī)診療方案看，均認(rèn)為本病屬中醫(yī)疫病范圍，其病機(jī)特點(diǎn)以“濕邪”為核心，各期多合并有“熱、寒、毒、瘀、虛”等病機(jī)表現(xiàn)。多數(shù)診療方案均主張臨床分期為初期、中期、極期（重癥期）、恢復(fù)期，初期多表現(xiàn)為寒、濕、熱等病邪阻于肺衛(wèi)所致，部分初期表現(xiàn)為濕邪阻于膜原，病勢(shì)發(fā)展迅速，易入里而出現(xiàn)熱毒阻肺表現(xiàn)，如不及時(shí)治療病情進(jìn)一步加重則表現(xiàn)為內(nèi)閉外脫而危及生命，恢復(fù)期多表現(xiàn)為肺脾氣虛或氣陰兩傷表現(xiàn)，從疾病發(fā)展規(guī)律看，符合溫病三焦傳變規(guī)律。而各地診療方案中，極少提到鼻塞流涕等表證，說(shuō)明本病符合溫疫發(fā)病規(guī)律，正如《廣溫疫論》所說(shuō)：“若溫疫，則邪從中道而出表入里，惟視人何經(jīng)本氣之強(qiáng)弱為傳變。”

從本研究總結(jié)處方性味歸經(jīng)看，使用最多是溫性藥，其次為寒性及平性藥物；五味分析苦味及辛味、甘味藥物最多，苦能泄能燥，辛能發(fā)散行血，甘能補(bǔ)益；歸經(jīng)方面則是肺經(jīng)、胃經(jīng)、脾經(jīng)及心經(jīng)為主。正如吳又可在《溫疫論》中所說(shuō)：“傷寒時(shí)疫，皆能傳胃”，又說(shuō)：“疫者，感天地之歷氣，其氣之來(lái)，無(wú)論老少?gòu)?qiáng)弱,觸者即病。邪自口鼻而入”。葉天士也認(rèn)為：“溫邪上受，首先犯肺，逆?zhèn)餍陌?。”提示其病位多在上焦肺衛(wèi)及中焦脾胃，后期多出現(xiàn)熱入營(yíng)血，心經(jīng)血熱等表現(xiàn)。治療上早期以化濕解毒，中期則以宣肺解毒，重癥期以開(kāi)閉固脫，恢復(fù)期以健脾益氣養(yǎng)陰為主。

使用頻率前十位藥物杏仁、甘草、生石膏、黃芩、麻黃、連翹、茯苓、蒼術(shù)、大黃、法半夏，前十位藥物包含了經(jīng)方麻杏石甘湯。本方出自《傷寒論》“汗出而喘，無(wú)大熱者，可與麻黃杏仁甘草石膏湯?！闭J(rèn)為在溫病熱邪壅肺無(wú)汗，氣促時(shí)可用?！队喺倬叭珪鴤撟ⅰ诽岢觯骸疤?yáng)病有喘咳，無(wú)汗喘者，宜麻杏石甘湯?！薄对鲇喭ㄋ讉摗芬仓赋觯骸白疃喽瑴丶婧纯秃?，首先犯肺之證……重則麻杏石甘湯。”而黃芩有清熱燥濕，泄火解毒作用；連翹有清熱解毒，疏散風(fēng)熱功效；茯苓、蒼術(shù)健脾滲濕；法半夏燥濕化痰；大黃瀉熱通腸，涼血解毒。

通過(guò)復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類算法，得到七對(duì)核心組合，并組成七個(gè)新方。其核心組合及新方仍以化濕、解表、清熱等為主。如新方1由炙麻黃、茯苓、葶藶子、法半夏、藿香，藥物組成以辛溫為主，有化濕利水，表里雙解的作用，主要用于寒濕在表，惡寒發(fā)熱，頭痛，肌肉酸痛等癥；新方2由淡竹葉、知母、橘紅、生地黃、黃連組成，藥物組成多為苦寒之品，有涼血清心作用，主要用于熱入營(yíng)血，熱甚煩渴，舌紅絳等表現(xiàn)；新方5由法半夏、藿香、白豆蔻、茯苓、陳皮組成，有芳香理氣，燥濕化痰，和中止嘔作用，主要用于邪在中焦，胸悶脘痞，惡心嘔吐，乏力肢倦，苔膩等表現(xiàn)；新方7由生石膏、山茱萸、杏仁、附子組成，主要用于寒郁濕凝，惡寒發(fā)熱，胸悶，惡心嘔吐，便溏等表現(xiàn)者。

中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件集成了一般統(tǒng)計(jì)法、關(guān)聯(lián)規(guī)則、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類等數(shù)據(jù)挖掘方法，能較系統(tǒng)的總結(jié)疾病用藥規(guī)律[7]。而國(guó)家及各省所公開(kāi)的中醫(yī)診療方案多為中醫(yī)專家組集體協(xié)商而來(lái)，是眾多臨床專家經(jīng)驗(yàn)的集成[8-11]。本文利用數(shù)據(jù)挖掘方法，得出NCP病位主要在肺、脾、胃，后期涉及心。而通過(guò)本軟件生成的七個(gè)新方，亦可在一定程度上彌補(bǔ)診療方案中的不足，為打贏本次抗擊NCP疫情提供一定的參考與借鑒。但本研究所得到的七個(gè)新方臨床使用價(jià)值還需要進(jìn)一步結(jié)合臨床實(shí)踐驗(yàn)證，而且各省NCP中醫(yī)診療方案制定過(guò)程中多結(jié)合了本地的氣候特點(diǎn)，本研究未能充分挖掘，建議在臨床實(shí)踐時(shí)綜合考慮。