重癥新型冠狀病毒肺炎患者的臨床特點及其死亡的影響因素研究

李敏，劉建雄，胡慶兵

2019年12月，新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）迅速席卷全國[1]。2020-01-12，世界衛生組織正式將引起COVID-19的新型冠狀病毒命名為“2019新型冠狀病毒（2019-nCoV）”。1月20日，國家衛健委正式將COVID-19納入乙類傳染病，并采取甲類傳染病的預防、控制措施。2月10日，國際病毒分類學委員將該病毒正式命名為嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型（SARS-CoV-2），并指出該類病毒傳播性極強，主要通過飛沫和接觸傳播，其較2003年的非典型肺炎疫情更為嚴重[2]。截至3月31日，我國已累計感染81 518例，死亡3 305例[3]。本研究旨在分析重癥COVID-19患者的臨床特征及其死亡的影響因素，以為臨床診療提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2020年2月1日—3月11日黃岡市中心醫院黃岡大別山區域醫療中心重癥監護室（ICU）收治的重癥COVID-19患者46例，均符合國家衛健委發布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第五版）》中的重型、危重型COVID-19診斷標準[4]，符合以下任意1條即可確診為重型COVID-19：（1）呼吸窘迫，呼吸頻率≥30次/min；（2）靜息狀態下血氧飽和度≤93%；（3）動脈血氧分壓（PaO2）/吸入氧濃度（FiO2）≤300 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。符合以下任意1條即可確診為危重型COVID-19：（1）出現呼吸衰竭，且需機械通氣；（2）出現休克；（3）出現其他器官功能衰竭且需ICU監護治療。

1.2 診斷標準 由經過培訓且考核合格的專業人員對疑似患者進行口咽拭子或鼻咽拭子取樣，通過實時熒光反轉錄聚合酶鏈式反應（RT-PCR）進行2019-nCoV核酸檢測，采用2019-nCoV（ORF1ab/N）核酸檢測試劑盒（PCR-熒光探針法），具體操作嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.3 治療方法 所有患者依據常規診療方案[4]給予氧療、抗病毒治療，維持水電解質平衡及內環境穩定，嚴重呼吸衰竭者給予呼吸支持（如高流量鼻導管氧療、無創/有創機械通氣）甚至體外膜肺氧合（ECMO）支持治療，所有治療方案均經患者及其家屬同意并簽署知情同意書。

1.4 觀察指標 收集患者臨床資料，包括性別、年齡、合并癥（包括低鉀血癥、心血管系統疾病、內分泌系統疾病、呼吸系統疾病、神經系統疾病、腫瘤）、首發癥狀（包括咳嗽、發熱、胸悶、腹瀉、乏力、咽喉不適、無癥狀、鼻塞流涕）、體溫、多層螺旋CT（MSCT）評分、治療方法（包括高流量給氧、無創機械通氣、有創機械通氣、ECMO）、轉歸（包括死亡、好轉）、實驗室檢查指標〔包括白細胞計數、中性粒細胞分數、淋巴細胞分數、紅細胞沉降率、降鈣素原（PCT）、C反應蛋白〕、血氣分析〔包括動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）、PaO2〕、臟器功能損傷（包括腎功能、心肌酶、肝功能、凝血功能異常）。所有數據均為患者入ICU后48 h內的最差值。根據轉歸將所有患者分為死亡組和好轉組，比較兩組患者性別、年齡、呼吸頻率、心率、平均動脈壓（MAP）、體溫、合并癥、血氣分析（包括pH值、PaCO2、PaO2、乳酸、鈉離子、鉀離子、氯離子）、凝血功能〔包括凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、D-二聚體、纖維蛋白原〕、MSCT評分、肝功能〔包括丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、白蛋白〕、腎功能（包括尿素氮、肌酐）、心臟相關主要指標（包括肌紅蛋白、肌酸激酶同工酶、肌鈣蛋白、N末端腦鈉肽前體）、發病至入ICU時間、血常規（包括白細胞計數、紅細胞計數、血紅蛋白、血小板計數、中性粒細胞分數、淋巴細胞分數）、C反應蛋白、PCT、紅細胞沉降率、氣管插管情況。

1.5 MSCT評分標準 參考甲型流感的肺部彌漫性病變的半定量分析方法[5-6]制定COVID-19的MSCT評分方法，半定量分析肺內病變程度，選取主動脈弓層面、氣管隆突層面、下肺靜脈匯合層面、膈上層面進行掃描。正常肺組織為0分，病變面積<該層面25%為1分，病變面積占該層面的25%～50%為2分，病變面積占該層面的51%～75%為3分，病變面積>該層面的75%為4分。由2名影像科副主任醫師采用雙盲法共同分析患者影像特征并進行打分。

1.6 COVID-19病情好轉標準 同時滿足以下條件即可確定為好轉：（1）無需無創或有創機械通氣，低濃度氧療即可維持血氧飽和度>95%；（2）血液循環穩定，無需血管活性藥物維持血壓；（3）內環境穩定，血氣分析大致正常。

1.7 統計學方法 采用SPSS 20.0統計學軟件進行數據處理。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；偏態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用非參數檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；采用多因素Logistic回歸分析重癥COVID-19患者死亡的影響因素。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料 46例重癥COVID-19患者中，男36例（78.3%），女10例（21.7%）；年齡<30歲2例（4.3%），30～49歲12例（26.1%），50～69歲20例（43.5%）， ≥70歲12例（26.1%）；合并癥：低鉀血癥14例（30.4%），心血管系統疾病13例（28.3%），內分泌系統疾病11例（23.9%），呼吸系統疾病7例（15.2%），神經系統疾病3例（6.5%），腫瘤2例（4.3%）；首發癥狀：咳嗽28例（60.9%），發熱26例（56.5%），胸悶13例（28.3%），腹瀉3例（6.5%），乏力2例（4.3%），咽喉不適2例（4.3%），無癥狀2例（4.3%），鼻塞流涕1例（2.2%）；體溫：36.0～37.2 ℃ 18例（39.1%），37.3～38.0 ℃ 12例（26.1%），38.1～39.0 ℃ 14例（30.4%），39.1～41.0 ℃ 2例（4.3%）；MSCT評分：0～4分6例（13.1%），5～8分 18例（39.1%），9～12分 15例（32.6%），13～16分7例（15.2%）；治療方法：高流量給氧22例（47.8%），無創機械通氣11例（23.9%），有創呼吸機通氣13例（28.3%），ECMO支持治療2例（4.3%）；轉歸：死亡12例（26.1%），好轉34例（73.9%）；實驗室檢查指標：白細胞計數升高14例（30.4%）、中性粒細胞分數升高37例（80.4%）、淋巴細胞分數下降42例（91.3%）、紅細胞沉降率升高44例（95.7%），PCT升高13例（28.3%），C反應蛋白升高33例（71.7%）；血氣分析：PaCO2>50 mm Hg 7例（15.2%），PaO2<60 mm Hg 9例（19.6%）；臟器功能損傷：腎功能異常27例（56.7%）、心肌酶異常24例（52.2%）、肝功能異常13例（28.3%）、凝血功能異常13例（28.3%）。

2.2 死亡組和好轉組患者臨床資料比較 死亡組患者年齡大于好轉組，心率、MSCT評分、ALT、AST、總膽紅素、直接膽紅素、尿素氮、白細胞計數、血小板計數、中性粒細胞分數及氣管插管率高于好轉組，淋巴細胞分數低于好轉組，差異有統計學意義（P<0.05）；兩組患者性別、呼吸頻率、MAP、體溫、合并癥、血氣分析、凝血功能、間接膽紅素、白蛋白、肌酐、心臟相關主要指標、發病至入ICU時間、紅細胞計數、血紅蛋白、C反應蛋白、PCT、紅細胞沉降率比較，差異無統計學意義（P>0.05，見表1）。

2.3 多因素分析 以年齡、心率、MSCT評分、ALT、AST、總膽紅素、直接膽紅素、尿素氮、白細胞計數、血小板計數、中性粒細胞分數、淋巴細胞分數（賦值：均為連續變量）及氣管插管（賦值：是=1，否=2）為自變量，患者轉歸（死亡=1，好轉=2）為因變量納入多因素Logistic回歸方程，結果顯示，MSCT評分、尿素氮及氣管插管是重癥COVID-19患者死亡的獨立危險因素（P<0.05，見表2）。

3 討論

2019 -nCoV屬于β屬的冠狀病毒，其與蝙蝠嚴重急性呼吸征（SARS）樣冠狀病毒（bat-SLCoVZC45）同源性達85%以上[5]，主要通過呼吸道飛沫傳播和密切接觸傳播，傳染性極強。多數患者主要臨床癥狀表現為發熱、乏力、干咳，少數患者表現為腹瀉等消化道癥狀，嚴重者可快速進展至急性呼吸窘迫綜合征、膿毒性休克及多器官功能衰竭[7]。尸檢報告顯示，2019-nCoV主要導致肺實變，肺泡腔內見漿液、纖維蛋白性滲出及透明膜形成[8]，Ⅱ型肺泡上皮細胞明顯增生，且肺內支氣管腔內可見黏液及黏液栓形成[9]。

表1 死亡組和好轉組患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between death group and survival group

表2 重癥COVID-19患者死亡影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of death in patients with severe COVID-19

本研究結果顯示，重癥COVID-19患者中男性占比78.3%，且各年齡段均易感，其中50～69歲人群占比43.5%，為重癥COVID-19主要人群；患者首發癥狀以咳嗽、發熱最為多見，與相關研究結果相似[7]。另外，重癥COVID-19患者ICU住院期間以低熱為主，38 ℃以下者占65.2%（30/46）；患者中性粒細胞分數升高37例（80.4%）、淋巴細胞分數下降42例（91.3%），提示COVID-19患者存在嚴重淋巴細胞分數降低，不同程度中性粒細胞分數升高，分析淋巴細胞分數降低可能因2019-nCoV作用于淋巴細胞[10]尤其是T淋巴細胞[11]所致，與相關研究結果一致[12]；中性粒細胞分數升高可能與住院時間長、機體免疫系統受損、合并其他細菌或真菌感染有關。本研究中，多數患者伴有肺外其他器官功能損傷，主要為腎功能異常（56.7%）和心肌酶異常（52.2%），其次為凝血功能異常、肝功能異常，分析原因為：（1）2019-nCoV在體內誘發細胞因子風暴，導致多器官功能受損；（2）2019-nCoV以血管緊張素轉換酶2（ACE2）為靶點導致多器官損傷[13-14]，因ACE2同樣廣泛表達于心臟、腎臟、肝臟、小腸和睪丸等器官的血管內皮細胞[15]。另外，多數重癥COVID-19患者紅細胞沉降率加快，為44例（95.7%）；C反應蛋白升高33例（71.7%），與患者全身炎性反應有關。需指出的是，盡管重癥COVID-19患者白細胞計數處于較高水平，但PCT升高并不明顯，本研究顯示PCT升高13例，僅占28.3%，與相關研究結果相似[16]，若患者出現PCT明顯升高可能合并嚴重細菌感染。

本研究結果顯示，死亡組患者年齡大于好轉組，心率快于好轉組，可能與高齡患者身體功能、免疫力下降，對缺氧耐受性下降有關。另外，死亡組患者白細胞計數、血小板計數、中性粒細胞分數高于好轉組，淋巴細胞分數低于好轉組，提示重癥COVID-19患者免疫功能可能明顯受損。常見的呼吸道病毒感染患者淋巴細胞分數正常或升高，白細胞計數正常或輕度升高，而2019-nCoV卻相反，具體原因目前尚不明確。2019-nCoV與SARS冠狀病毒（SARS-CoV）有同源或相似的基因和病毒結果，推測可能與免疫介導損傷、細胞凋亡有關[17]。本研究結果還顯示，死亡組患者MSCT評分、ALT、AST、總膽紅素、直接膽紅素、尿素氮及氣管插管率高于好轉組，提示死亡患者器官功能損傷更為嚴重，故氣管插管率明顯升高。本研究經多因素Logistic回歸分析結果顯示，MSCT評分、尿素氮及氣管插管是重癥COVID-19患者死亡的獨立危險因素。

氣管插管是肺內氧合的間接反映，無創機械通氣或高流量吸氧不能維持氧合者或呼吸衰竭者需行氣管插管維持肺內氧合，因此氣管插管患者病死率高，其肺部損傷較嚴重且非常難以逆轉。肺部影像學改變與病情變化可能一致，國內有研究證實，CT可顯示COVID-19肺部病灶的分布、密度、形態和范圍，該研究在對肺炎早期、進展期、消散期肺部影像均有描述，與患者病情一致[18]；另有研究表明，CT可反映病變進展程度，對評估患者預后有一定幫助[9]。本研究對CT影像進行粗略量化處理，結果顯示，MSCT評分是重癥COVID-19患者死亡的獨立危險因素。本研究結果顯示，尿素氮是重癥COVID-19患者死亡的獨立危險因素。在肺外器官損傷中，可能腎功能損傷對患者預后影響最大。但目前沒有更多的研究證實腎功能損傷能反映預后，需要更大的樣本量支持。

綜上所述，重癥COVID-19以中老年男性為主，臨床癥狀以咳嗽、低熱為主，且淋巴細胞分數較低，并伴有多器官功能損傷，且入院48 h內MSCT評分、尿素氮及氣管插管是重癥COVID-19患者死亡的獨立危險因素；但本研究為單中心回顧性研究，存在一定局限性，結論還需進一步擴大樣本量證實。

作者貢獻：胡慶兵進行文章的構思與設計，論文的修訂，負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責、監督管理；劉建雄進行研究的實施與可行性分析；李敏進行數據收集、整理、分析，結果分析與解釋，撰寫論文。

本文無利益沖突。