新型冠狀病毒肺炎患者臨床特征的Meta分析

朱潔云，龐杰龍，鐘枝梅，吉攀，李紅園，何翠影，張劍鋒

2019年12月，新型冠狀病毒感染的肺炎在短時間內播散至全國乃至全球。世界衛生組織（World Health Organization，WHO）于2020-01-30宣布新型冠狀病毒感染的肺炎為國際性突發公共衛生事件[1]，并于2月11日將新型冠狀病毒肺炎命名為COVID-19[2]。據中國衛生健康委員會統計顯示，截至3月5日COVID-19確診病例仍在持續增加[3]。隨著COVID-19疫情在全球的進一步蔓延，多個國家COVID-19發病人數快速增加，且國外報道的COVID-19新增確診病例數已超過了中國新增確診病例數，因此世界范圍內的疫情防控形勢十分嚴峻[4]。WHO在2020-02-28將COVID-19疫情全球風險級別由之前的“高”上調為“非常高”[5]。

COVID-19作為一種新發傳染病在國內外掀起了研究熱潮，現已有多項關于COVID-19臨床研究的文獻發表，但多數研究以某醫院或某地區為主，樣本量較少，導致報道的臨床癥狀、實驗室檢查指標及影像學檢查結果等并不完全一致。近期SUN等[6]進行的Meta分析結果顯示，89.1%的COVID-19患者出現發熱，72.2%出現咳嗽。但該研究納入文獻較少，且近期又有較多大樣本的臨床研究發表，報道的結果也不完全一致[7-9]。本研究采用系統評價方法，分析COVID-19患者的臨床特征，以為指導臨床實踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索PubMed、EMBase、中國知網（CNKI）、萬方數據知識服務平臺和維普網（VIP）等數據庫，中文檢索詞：2019-nCoV、COVID-19、SARS-CoV-2、新型冠狀病毒；英文檢索詞：Coronavirus、2019-nCoV、COVID-19、SARS-CoV-2，采用網上數據庫檢索和手工檢索，并追溯納入文獻的參考文獻，采用主題詞和自由詞相結合的方式，并根據不同數據庫特點進行調整。檢索時間均為2020-01-01—2020-03-04。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 文獻納入標準 （1）研究類型：隊列研究、病例對照研究、病例分析；（2）研究對象：中國COVID-19患者，均符合中華人民共和國國家衛生健康委員會、國家中醫藥管理局制定的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第五版修正版）》[10]中的COVID-19診斷標準；（3）觀察指標：性別、臨床癥狀（包括發熱、干咳、乏力、肌肉疼痛、頭痛、腹瀉、咳痰、呼吸困難、胸悶氣促、惡心嘔吐、咽痛、無癥狀）、實驗室檢查指標〔包括白細胞計數（WBC）、淋巴細胞分數、C反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、D-二聚體〕異常情況。

1.2.2 文獻排除標準 （1）重復發表；（2）僅有患病率、病死率等，無與本研究觀察指標相關的流行病學分析；（3）短篇病例報道及樣本量<40例；（4）分析數據不全或缺失，無法獲得完整數據及全文文獻。

1.3 文獻篩選與資料提取 由2名研究員根據文獻納入與排除標準分別獨立檢索并篩選文獻、收集數據并交叉核對，如有分歧及不確定的相關納入資料則與第三名研究員協商解決。資料提取內容包括第一作者、發表時間、樣本量、研究類型、年齡、隨訪時間、觀察指標。

1.4 文獻質量評價 本研究為病例系列研究，采用英國國立臨床優化研究所（National Institute for Clinical Excellence，NICE）的推薦意見評估文獻質量[11]，包括：（1）病例系列中病例最好來自不同級別的醫療機構，開展多中心研究；（2）清楚明確描述研究假說或目的；（3）清楚地報道了納入與排除標準；（4）明確定義觀察指標結局；（5）收集的數據應達到預期目標；（6）準確描述患者是連續招募；（7）清楚明確描述研究主要發現；（8）將結局進行分層分析及報道。每個條目計1分，滿分8分，總分≥4分為高質量研究[10-11]。由2名研究員獨立進行質量評價，并交叉核對結果。

1.5 統計學方法 采用Stata 12.0軟件進行Meta分析。首先對原始率（rate，r）進行雙反正弦轉換使其符合正態分布，再對轉換率（transform rate，tr）進行Meta分析。最后通過公式R=〔sin（tr/2）〕2對結果進行轉換得出最后的率（R）及其95%CI，各文獻間異質性采用χ2檢驗（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。當I2≤50%且P>0.1時，表明各文獻間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；當I2>50%或P≤0.1時，表明各文獻間存在統計學異質性，則采用敏感性分析以檢查異質性來源，在排除明顯臨床異質性后采用隨機效應模型進行Meta分析；繪制漏斗圖，結合Egger's和Begg's檢驗判斷文獻發表的偏倚性。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 檢索結果 初檢檢出相關文獻2 311篇，根據文獻納入與排除標準最終納入30篇文獻[7-9，12-38]，共包含3 290例COVID-19患者。文獻篩選流程見圖1。

2.2 文獻的基本特征及質量評價 共納入30篇文獻[7-9，12-38]，其中 14 篇[8-9，17，21-28，30，37-38]為英文文獻，26篇[7，12-16，18-20，31-36]為中文文獻。納入研究的文獻質量評分為5～8分，均為高質量研究（≥4分）。文獻質量評價的扣分點主要為單中心研究及未明確說明納入與排除標準，納入文獻基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征Table 1 Basic characteristics of involved studies

2.3 Meta分析結果

2.3.1 性別分布 30篇文獻[7-9，12-38]報道了COVID-19患者性別，各文獻間有統計學異質性（I2=71.9%，P<0.001），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，COVID-19患者中男性占55.4%〔95%CI（52.0%，58.9%）〕，見圖2。

2.3.2 各個臨床癥狀發生率 COVID-19患者發熱發生率為77.7%〔95%CI（69.7%，84.7%）〕、 干咳發生率為 60.7%〔95%CI（55.4%，65.9%）〕、乏力發生率為43.5%〔95%CI（34.9%，52.3%）〕、咳痰發生率為29.3%〔95%CI（21.9%，37.4%）〕、 肌肉疼痛發生率為 27.7%〔95%CI（21.3%，34.7%）〕、胸悶氣促發生率為 23.7%〔95%CI（16.8%，31.4%〕、 呼吸困難發生率為 21.1%〔95%CI（12.7%，31.0%）〕，少數患者出現惡心嘔吐（7.4%）、腹瀉（8.8%）、頭痛（14.2%）和咽痛（13.1%），而6.6%患者無臨床癥狀，見表2。

2.3.3 實驗室檢查指標 COVID-19患者中WBC正常者占比為62.9%〔95%CI（55.9%，69.6%）〕，CRP升 高者占比66.6%〔95%CI（56.0%，72.9%）〕，淋巴細胞分數降低發生率為49.5%〔95%CI（40.8%，58.3%）〕，WBC降 低發生率為23.7%〔95%CI（18.7%，29.0%）〕；少數患者D-二聚體（18.4%）和降鈣素原（17.1%）升高，見表3。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

表2 COVID-19患者不同臨床癥狀Meta分析結果Table 2 Meta analysis of different clinical symptoms in COVID-19 patients

表3 COVID-19患者實驗室檢查指標Meta分析結果Table 3 Meta analysis of different laboratory examination results in COVID-19 patients

2.4 敏感性分析 30篇文獻[7-9，12-38]報道了COVID-19性別分布，針對男性患者的率進行敏感性分析，依次剔除每項研究后重新合并統計量，結果均未發生方向性改變，見圖3。

2.5 發表性偏倚分析 針對COVID-19患者性別分布，繪制發表偏倚漏斗圖發現，各研究男性占比左右分布對稱性欠佳，Egger's和Begg's檢驗的P值分別為<0.001、0.002，提示可能存在文獻發表性偏倚，見圖4。

3 討論

新型冠狀病毒（2019-nCoV）是一種β屬的冠狀病毒，為正鏈單股RNA病毒[39]。在過去的20年中，人類共出現了3次致死性較高的冠狀病毒感染疾病，包括2003年的非典型性肺炎（severe acute respiratory syndrome，SARS）、2012年的中東呼吸綜合征（Middle East respiratory syndrome，MERS）及2019年的COVID-19[40]。作為一種新發傳染病，掌握其臨床特征，特別是早期臨床表現，可以早期發現并隔離患者，從而最大限度地控制該疾病在人群中的傳播。

圖2 COVID-19患者男性占比的森林圖Figure 2 Forest plot for proportion of male of COVID-19 patients

圖3 納入研究的男性COVID-19患者的敏感性分析Figure 3 Sensitivity analysis of the proportion of male in COVID-19 patients

圖4 納入研究發表偏倚的漏斗圖Figure 4 Funnel plot indicating publication bias in the studies included in the meta-analysis

本研究采用Meta分析的方法對我國3 290例COVID-19患者進行系統分析，結果顯示：COVID-19患者以男性較多，患者最常見的癥狀為發熱（77.7%）、干咳（60.7%）和乏力（43.5%），與SUN等[6]研究結果一致。也有部分患者出現胃腸道癥狀，如惡心嘔吐和腹瀉等。因此，對于有疫區或可疑人員接觸史的患者，發熱門診的醫師應高度重視非呼吸系統癥狀的識別。本研究中還有6.6%為無癥狀患者，國家衛生健康委制定的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》[41]指出，無癥狀感染者也可能成為傳染源。因此，在社區防控工作中，應詳細調查居民的流行病學史，早期篩查出無癥狀感染者從而最大限度控制該病的傳播。外周血中，多數患者WBC正常、淋巴細胞分數減少、CRP升高，PCT一般不高，說明COVID-19以病毒感染為主，臨床中應注意甄別有無合并細菌感染，避免常規應用抗生素。

本次Meta分析納入研究較多，樣本量也較大，納入研究的質量較高。通過逐一剔除各個研究后進行敏感性分析，結果均未發生明顯改變，說明本次研究結果較可靠，代表性高。但本研究也有一些局限性：（1）存在發表偏倚；納入研究多為單中心研究，還可能存在入院偏倚、選擇偏倚；（2）納入的研究多為小樣本研究，檢驗效能可能不足；（3）多數研究未明確患者的納入標準、患者的病程、病情輕重程度不一致等，可能導致臨床異質性；（4）納入研究均為回顧性研究，無法控制混雜因素的影響。Meta分析結果的異質性較大，因分析指標太多，未對各個結局指標均進行亞組分析和敏感性分析，未能找到全部異質性來源，這些均將影響Meta分析的準確性。

綜上所述，COVID-19患者以男性居多，常見的臨床表現為發熱、干咳和乏力，肌肉疼痛、咳痰、胸悶氣促、呼吸困難也較常見，少數患者出現惡心嘔吐、腹瀉、頭痛、咽痛等，部分患者無任何臨床癥狀。另外，多數患者WBC正常、淋巴細胞分數降低、CRP升高，部分WBC降低，僅少數患者出現D-二聚體升高及PCT升高。受納入研究質量的影響，上述結論尚需更多高質量的研究予以證實。

作者貢獻：朱潔云負責論文撰寫并對文章負責；龐杰龍進行論文的構思與設計、可行性分析，論文的修訂；鐘枝梅、吉攀負責收集資料、提取數據及數據分析；李紅園、何翠影進行文獻檢索、收集資料、數據整理與分析；張劍鋒進行審校，并對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。