舌下特異性免疫治療對(duì)塵螨過(guò)敏致兒童變應(yīng)性咳嗽的臨床療效及安全性研究

王凡，付紅敏，戴靜毅，楊潔

2013年流行病學(xué)調(diào)查顯示，變應(yīng)性咳嗽（AC）占我國(guó)慢性咳嗽病因的13.2%，在慢性咳嗽病因中位居第四位[1]。AC具有特應(yīng)性體質(zhì)，實(shí)驗(yàn)室檢查顯示痰嗜酸粒細(xì)胞數(shù)目正常，無(wú)氣道高反應(yīng)性，且經(jīng)糖皮質(zhì)激素及抗組胺藥物治療有效[2]。研究表明，AC患兒咳嗽等癥狀經(jīng)藥物治療后改善，但約50%患兒在停藥4年內(nèi)復(fù)發(fā)[3]。本研究旨在探討舌下特異性免疫治療塵螨過(guò)敏致兒童AC的臨床療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年11月—2018年5月昆明市兒童醫(yī)院呼吸與危重癥科門(mén)診收治的塵螨過(guò)敏致AC患兒72例，均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)會(huì)呼吸學(xué)組慢性咳嗽協(xié)作組和《中華兒科雜志》編輯委員會(huì)制定的《中國(guó)兒童慢性咳嗽診斷與治療指南（2013年修訂）》[4]中的兒童AC診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）咳嗽時(shí)間>4周，呈刺激性干咳，咽癢即咳；（2）血常規(guī)檢查顯示嗜酸粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)≥0.03，皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)：塵螨（++～++++）；血清總免疫球蛋白E（IgE）>200 U/ml，塵螨特異性IgE≥3.5 kU/L；（3）肺部聽(tīng)診無(wú)異常；（4）胸部X線(xiàn)檢查無(wú)異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）肺功能舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性者；（2）支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性者：高滲氯化鈉溶液激發(fā)第1秒用力呼氣容積（FEV1）下降≥15%；（3）近期使用過(guò)抗組胺藥物、抗白三烯藥物及糖皮質(zhì)激素者。將所有患兒隨機(jī)分為對(duì)照組37例和觀(guān)察組35例。兩組患兒性別、年齡、病程比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05，見(jiàn)表1），具有可比性。本研究經(jīng)昆明市兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患兒家屬知情并簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組患兒一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.2 方法 對(duì)照組患兒采用常規(guī)藥物治療，即患兒入院后均按照《中國(guó)兒童慢性咳嗽診斷與治療指南（2013年修訂）》[4]給予吸入激素、短程口服激素及抗組胺藥物治療，具體如下：丙酸氟替卡松氣霧劑（英國(guó)葛蘭素史克公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20130190）吸入治療，針對(duì)<6歲者采用儲(chǔ)霧罐輔助吸入，≥6歲者直接口含吸入，首次劑量為250 μg，2次/d，持續(xù)治療4周；潑尼松（華中藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H42021526）1 mg·kg-1·d-1，分2～3次口服，持續(xù)治療3～5 d；氯雷他定（浙江京新藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030213），體質(zhì)量≤30 kg者5 mg/次，口服，1次/d；>30 kg者10 mg/次，口服，1次/d，持續(xù)治療4周。若停藥后復(fù)發(fā)，則重新給予丙酸氟替卡松氣霧劑吸入治療4周，若復(fù)發(fā)癥狀較嚴(yán)重，則聯(lián)合口服激素短程治療。觀(guān)察組患兒在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予舌下特異性免疫治療，在采用藥物治療1周后，每日早餐前給予粉塵螨滴劑（浙江我武生物科技股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字S20060012）舌下含服1 min后吞服，1次/d，其中1號(hào)滴劑于第1周使用，2號(hào)滴劑于第2周使用，3號(hào)滴劑于第3周使用，1、2、3號(hào)滴劑為遞增用藥，每周7 d遞增劑量分別為1、2、3、4、6、8、10滴；第4周開(kāi)始改為4號(hào)滴劑維持治療，1次/d，3滴/次。若患兒在治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)或咳嗽癥狀加重，則立即停止用藥。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

1.3.1 視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS） 采用線(xiàn)性計(jì)分法比較兩組患兒治療前及治療后1、4、12個(gè)月VAS評(píng)分，即作一刻度為0～10 cm的刻度直線(xiàn)，0刻度表示無(wú)癥狀，10刻度表示癥狀最嚴(yán)重，由患兒根據(jù)自身感受在直線(xiàn)上劃記相應(yīng)刻度以表示其咳嗽程度。

1.3.2 咳嗽癥狀積分 參照《咳嗽的診斷與治療指南（2015版）》[2]評(píng)價(jià)兩組患兒治療前及治療后1、4、12個(gè)月咳嗽癥狀積分。咳嗽癥狀積分為日間咳嗽癥狀積分與夜間咳嗽癥狀積分的總和，其中日間咳嗽癥狀分為0～3分4個(gè)級(jí)別：無(wú)咳嗽計(jì)0分，偶有短暫咳嗽計(jì)1分，頻繁咳嗽并輕度影響日常活動(dòng)計(jì)2分，頻繁咳嗽并嚴(yán)重影響日常活動(dòng)計(jì)3分；夜間咳嗽癥狀分為0～3分4個(gè)級(jí)別：無(wú)咳嗽計(jì)0分，入睡時(shí)短暫咳嗽或偶有夜間咳嗽計(jì)1分，因咳嗽輕度影響夜間睡眠計(jì)2分，因咳嗽嚴(yán)重影響夜間睡眠計(jì)3分。咳嗽癥狀積分越高則咳嗽越嚴(yán)重。

1.3.3 用藥評(píng)分 參考2007年世界變態(tài)反應(yīng)組織（WAO）提出《過(guò)敏原引起的呼吸道疾病臨床試驗(yàn)指南》[5]及2011年中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志編委會(huì)鼻科組及中華醫(yī)學(xué)會(huì)耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)分會(huì)鼻科學(xué)組制定的《變應(yīng)性鼻炎特異性免疫治療專(zhuān)家共識(shí)》[6]評(píng)價(jià)兩組患兒治療初及治療后4、12個(gè)月用藥積分，評(píng)分方法如下：鼻、眼、口用抗組胺藥物計(jì)1分/次，抗白三烯藥計(jì)1分/次，支氣管擴(kuò)張藥計(jì)1分/劑量，吸入或鼻用激素計(jì)2分/次；口服激素計(jì)3分/次，聯(lián)合用藥（支氣管擴(kuò)張藥+激素）計(jì)3分/次。

1.3.4 肺功能指標(biāo)及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo) 比較兩組患兒治療前及治療后4個(gè)月FEV1、血清總IgE及嗜酸粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)，其中FEV1應(yīng)用德國(guó)耶格公司JAEGER肺功能儀進(jìn)行檢測(cè)；總IgE應(yīng)用Hitachi7600系統(tǒng)采用乳膠免疫比濁法進(jìn)行檢測(cè)，試劑盒由北京萬(wàn)泰德瑞診斷技術(shù)有限公司提供；嗜酸粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)應(yīng)用XE-5000全自動(dòng)血液分析儀進(jìn)行檢測(cè)。

1.3.5 復(fù)發(fā) 隨訪(fǎng)12個(gè)月，比較兩組患兒復(fù)發(fā)情況。

1.3.6 安全性評(píng)價(jià) 觀(guān)察兩組患兒治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括口唇癢、疲勞、胃腸道不適、頭痛、皮疹、腹瀉、嗜睡、咳嗽加重等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 VAS評(píng)分 兩組患兒治療前及治療后1個(gè)月VAS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；觀(guān)察組患兒治療后4、12個(gè)月VAS評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患兒治療后1、4、12個(gè)月VAS評(píng)分低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05，見(jiàn)表2）。

表2 兩組患兒不同治療時(shí)間VAS評(píng)分比較（±s，分）Table 2 Comparison of VAS score between the two groups in different treatment time

表2 兩組患兒不同治療時(shí)間VAS評(píng)分比較（±s，分）Table 2 Comparison of VAS score between the two groups in different treatment time

注：與同組治療前比較，aP<0.05

1個(gè)月治療后4個(gè)月治療后12個(gè)月對(duì)照組 37 4.4±1.3 1.4±1.3a 2.2±2.0a 0.9±0.7a觀(guān)察組 35 5.0±1.3 0.9±0.7a 0.5±0.6a 0.3±0.9a t值 1.958 0.370 -3.682 -5.145 P值 0.054 0.713 <0.001 <0.001組別 例數(shù) 治療前 治療后

2.2 咳嗽癥狀積分 兩組患兒治療前及治療后1個(gè)月咳嗽癥狀積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；觀(guān)察組患兒治療后4、12個(gè)月咳嗽癥狀積分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患兒治療后1、4、12個(gè)月咳嗽癥狀積分低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05，見(jiàn)表3）。

2.3 用藥評(píng)分 兩組患兒治療初用藥評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；觀(guān)察組患兒治療后4、12個(gè)月用藥評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組患兒治療后4、12個(gè)月用藥評(píng)分低于治療初，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05，見(jiàn)表4）。

2.4 FEV1、血清總IgE及嗜酸粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)比較 兩組患兒治療前FEV1、血清總IgE水平、嗜酸粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)及治療后4個(gè)月FEV1比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；觀(guān)察組患者治療后4個(gè)月血清總IgE水平、嗜酸粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患兒治療后4個(gè)月血清總IgE及嗜酸粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05，見(jiàn)表5）。

2.5 復(fù)發(fā)率 觀(guān)察組患兒治療后4、12個(gè)月復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05，見(jiàn)表6）。

表3 兩組患兒不同治療時(shí)間咳嗽癥狀積分比較（±s，分）Table 3 Comparison of cough symptom score between the two groups in different treatment time

表3 兩組患兒不同治療時(shí)間咳嗽癥狀積分比較（±s，分）Table 3 Comparison of cough symptom score between the two groups in different treatment time

注：與同組治療前比較，aP<0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療后1個(gè)月治療后4個(gè)月治療后12個(gè)月對(duì)照組 37 3.7±0.9 0.8±0.5a 1.2±1.2a 1.9±1.8a觀(guān)察組 35 3.2±1.2 0.7±0.6a 0.5±0.6a 0.2±0.6a t值 -1.886 -0.332 -3.411 -5.484 P值 0.064 0.741 <0.001 <0.001

表4 兩組患兒不同治療時(shí)間用藥評(píng)分比較（±s，分）Table 4 Comparison of medication score between the two groups in different treatment time

表4 兩組患兒不同治療時(shí)間用藥評(píng)分比較（±s，分）Table 4 Comparison of medication score between the two groups in different treatment time

注：與同組治療前比較，aP<0.05

組別 例數(shù) 治療初 治療后4個(gè)月 治療后12個(gè)月對(duì)照組 37 6.0±0 2.1±1.5a 2.7±2.3a觀(guān)察組 35 6.0±0 0.7±1.1a 0.4±1.2a t值 0 -4.401 -5.290 P值 1.000 <0.001 <0.001

2.6 不良反應(yīng) 觀(guān)察組患兒治療期間僅1例出現(xiàn)咳嗽明顯加重而停止治療；1例皮膚風(fēng)團(tuán)伴瘙癢，給予氯雷他定口服后消失。對(duì)照組患兒未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

3 討論

AC是由FUJIMURA等[7]于1992年首次提出并被定義的一種疾病，是慢性咳嗽的常見(jiàn)病因。AC患兒具有特應(yīng)性體質(zhì)，經(jīng)抗組胺藥物、糖皮質(zhì)激素治療有效，但其非支氣管哮喘、咳嗽變異性哮喘或嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎，故稱(chēng)為過(guò)敏性（變應(yīng)性）咳嗽[8]。目前關(guān)于AC發(fā)生原因尚未完全明確，可能因人體環(huán)境暴露刺激或吸入變應(yīng)原如螨蟲(chóng)、蘑菇芽孢（真菌）等致使咳嗽反射敏感性增加[9]，而非嗜酸粒細(xì)胞性氣道炎性因子如中性粒細(xì)胞可能參與AC的發(fā)生[10]。目前，臨床主要采用吸入或口服糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥物、抗白三烯藥物治療AC[4]。研究表明，80%的過(guò)敏性疾病發(fā)病原因與螨蟲(chóng)有關(guān)，螨屬于節(jié)支動(dòng)物，全世界共有5 000多種屬，而人體對(duì)屋塵螨、粉塵螨較敏感，故其被確定為一種重要的吸入性變應(yīng)原[11]。過(guò)敏原特異性免疫治療又稱(chēng)脫敏治療，即通過(guò)對(duì)過(guò)敏患兒反復(fù)皮下注射或持續(xù)舌下含服過(guò)敏原提取液，最終達(dá)到降低對(duì)過(guò)敏原敏感反應(yīng)的治療手段。脫敏治療的主要機(jī)制包括：（1）調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞的平衡，使Th2型免疫應(yīng)答扭轉(zhuǎn)為T(mén)h1型免疫應(yīng)答，致使Th2型細(xì)胞因子如白介素4（IL-4）、白介素5（IL-5）等分泌減少而減輕繼發(fā)的免疫效應(yīng)細(xì)胞活化和級(jí)聯(lián)反應(yīng)；（2）促進(jìn)抗炎細(xì)胞因子如白介素10（IL-10）分泌，誘導(dǎo)白介素12（IL-12）和干擾素γ（IFN-γ）生成，進(jìn)而調(diào)整免疫系統(tǒng)平衡；（3）誘導(dǎo)產(chǎn)生抗原特異性免疫球蛋白G（IgG），阻斷抗原特異性IgE的免疫損傷；（4）直接抑制免疫效應(yīng)細(xì)胞，進(jìn)而減少局部肥大細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞，可降低其對(duì)變應(yīng)原敏感性；（5）使抗原遞呈細(xì)胞產(chǎn)生“遞呈偏離”現(xiàn)象，影響部分黏附分子、趨化因子產(chǎn)生；（6）降低氣道上皮細(xì)胞的生物反應(yīng)性[12]。兒童處于免疫系統(tǒng)發(fā)育時(shí)期，各免疫功能并未完全發(fā)育成熟，因此其免疫治療成功率較成年人高，若能找到患兒變應(yīng)原，并通過(guò)脫敏方法增加患兒對(duì)變應(yīng)原的免疫力，便可極大改善患兒的過(guò)敏癥狀，提高生活質(zhì)量[13]。趙一菊等[14]研究表明，脫敏治療通過(guò)將變應(yīng)原特異性應(yīng)答從Th2型轉(zhuǎn)移到Th1型，調(diào)節(jié)了Th1/Th2細(xì)胞間的平衡，從而降低了氣道對(duì)變應(yīng)原的特異性反應(yīng)，提高其反應(yīng)閾值，減少了炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，抑制了肺部變態(tài)反應(yīng)性炎癥的發(fā)生與惡化。

表5 兩組患兒治療前及治療后4個(gè)月FEV1、血清總IgE及嗜酸粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)比較（±s）Table 5 Comparison of FEV1，serum total IgE and eosinophils percentage between the two groups before and 4 months after treatment

表5 兩組患兒治療前及治療后4個(gè)月FEV1、血清總IgE及嗜酸粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)比較（±s）Table 5 Comparison of FEV1，serum total IgE and eosinophils percentage between the two groups before and 4 months after treatment

注：FEV1=第1秒用力呼氣容積，IgE=免疫球蛋白E；與治療前比較，aP<0.05

組別 例數(shù) FEV1（L） 總IgE（U/ml） 嗜酸粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)治療前 治療后4個(gè)月 治療前 治療后4個(gè)月 治療前 治療后4個(gè)月對(duì)照組 37 84±14 85±14 276±69 210±56a 0.05±0.01 0.04±0.02a觀(guān)察組 35 85±14 85±15 286±56 170±51a 0.06±0.02 0.03±0.01a t值 0.303 0 0.673 -3.163 2.706 -2.660 P值 0.763 1.000 0.503 0.002 >0.05 0.010

表6 兩組患兒治療后4、12個(gè)月復(fù)發(fā)率比較〔n（%）〕Table 6 Comaprison of recurrence rate at 4，12 months after treatment between the two groups

本研究針對(duì)塵螨過(guò)敏致AC患兒在激素及抗組胺藥物治療基礎(chǔ)上加用舌下特異性免疫治療，結(jié)果顯示，兩組患兒治療后1個(gè)月VAS評(píng)分、咳嗽癥狀積分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但觀(guān)察組患兒治療后4、12個(gè)月VAS評(píng)分、咳嗽癥狀積分低于對(duì)照組，表明采用舌下特異性免疫治療1個(gè)月對(duì)塵螨致AC患兒的效果并不明顯，其效果在治療后4～12個(gè)月較好，與陳志凌等[15]研究結(jié)果一致。本研究結(jié)果還顯示，觀(guān)察組患兒治療后4、12個(gè)月用藥評(píng)分低于對(duì)照組，表明舌下特異性免疫治療能夠減少塵螨致AC患兒藥物種類(lèi)。本研究結(jié)果顯示，兩組患兒治療前及治療后4個(gè)月FEV1間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且觀(guān)察組患兒治療后4個(gè)月血清總IgE水平、嗜酸粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)低于對(duì)照組，表明兩組患兒治療前后均未出現(xiàn)阻塞性通氣障礙，但舌下特異性免疫治療可降低塵螨過(guò)敏致AC患兒總IgE及嗜酸粒細(xì)胞，進(jìn)而減輕炎性反應(yīng)。此外，觀(guān)察組患兒治療后4、12個(gè)月復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，表明舌下特異性免疫治療可降低塵螨過(guò)敏致AC患兒疾病復(fù)發(fā)率。劉春麗等[16]研究表明，AC患兒氣道存在明顯變應(yīng)性炎癥及以中性粒細(xì)胞升高為主的炎性反應(yīng)；王翠華等[17]研究表明，采用舌下特異性免疫治療可改善塵螨過(guò)敏致咳嗽變異性哮喘患兒的免疫功能。此外，本研究結(jié)果顯示，觀(guān)察組中僅1例患兒因咳嗽明顯加重而終止舌下特異性免疫治療，無(wú)過(guò)敏性休克等嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，且輕微不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后消失。

綜上所述，舌下特異性免疫治療能有效緩解塵螨過(guò)敏致AC患兒的咳嗽癥狀，減輕炎性反應(yīng)，降低疾病復(fù)發(fā)率，減少用藥，且安全性良好；但本研究納入樣本量較小，且并未開(kāi)展誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞檢測(cè)及咳嗽敏感性檢查，另外在支氣管激發(fā)試驗(yàn)中因缺少乙酰甲膽堿可能存在假陰性結(jié)果，因此今后研究中仍需進(jìn)一步完善。

作者貢獻(xiàn)：王凡進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，進(jìn)行結(jié)果分析與解釋?zhuān)珜?xiě)論文，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；王凡、付紅敏進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；王凡、戴靜毅、楊潔進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；付紅敏進(jìn)行論文的修訂，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。