臨床藥師參與1例肺淋巴管平滑肌瘤病合并癲癇的藥物治療

盧克鵬 金美玲 蔡映云 呂遷洲 葉曉芬

摘 要 1例40歲女性患者因肺淋巴管平滑肌瘤病合并癲癇就診呼吸科門診。門診予西羅莫司片治療1.5月后，測西羅莫司血藥濃度偏低。臨床藥師從該患者癲癇發(fā)作情況、抗癲癇藥物特點(diǎn)和患者自身因素三方面綜合分析后，認(rèn)為引起該藥血藥濃度偏低的原因是其與卡馬西平之間存在相互作用，但不建議調(diào)整西羅莫司的給藥劑量，可將卡馬西平更換為對西羅莫司藥動學(xué)影響較小的丙戊酸，同時(shí)需在丙戊酸劑量增加至治療水平后再逐漸減少卡馬西平的劑量，以防止在換藥期間出現(xiàn)突然癲癇發(fā)作或癲癇持續(xù)狀態(tài)。最后該患者在繼續(xù)服用卡馬西平片的基礎(chǔ)上，開始服用丙戊酸鈉片，在丙戊酸劑量增加至治療水平后逐漸遞減卡馬西平劑量直至完全停用卡馬西平片。

關(guān)鍵詞 肺淋巴管平滑肌瘤病 癲癇 西羅莫司 卡馬西平 丙戊酸

中圖分類號：R971.6； R969.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號：1006-1533（2020）11-0080-03

Clinical pharmacists participate in the drug therapy of a patient with lymphangioleiomyomatosis and epilepsy

LU Kepeng1*， JIN Meiling2， CAI Yingyun3， LYU Qianzhou3， YE Xiaofen3**

（1. Department of Pharmacy， the First Hospital affiliated to Henan University of Science and Technology， Henan Luoyang 471000， China； 2. Department of Respiratory， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China； 3. Department of Pharmacy， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT A 40-year-old female patient was admitted to the respiratory clinic for pulmonary lymphangioleiomyomatosis with epilepsy. After 1.5 months of treatment with sirolimus， the blood concentration of sirolimus was low. After comprehensive analysis of the patients seizure condition， anti-epileptic drug characteristics and patients own factors， the interaction between sirolimus and carbamazepine was found to be responsible for the low blood concentration of sirolimus. The clinical pharmacist proposed that dose adjustment of sirolimus is not recommended and carbamazepine could be replaced with valproic acid， which has less effect on the pharmacokinetic parameters of sirolimus. It is necessary to gradually reduce carbamazepine dose after the dose of valproic acid is increased to the therapeutic level to prevent sudden seizures or epilepticus during the dressing change. Finally， on the basis of continuing to take carbamazepine tablets， the patient started taking sodium valproate tablets and gradually decreased the dose of carbamazepine after the dose of valproic acid was increased to the therapeutic level until the carbamazepine tablets were completely discontinued.

KEy WORDS lymphangioleiomyomatosis； epilepsy； sirolimus； carbamazepine； valproic acid

淋巴管平滑肌瘤病（lymphangioleiomyomatosis， LAM）是一種以雙肺彌漫性囊性變?yōu)橹饕卣鞯摹⒑币姷亩嘞到y(tǒng)低度惡性腫瘤性疾病，主要發(fā)生于女性[1-2]。西羅莫司是治療LAM的首選藥物[1]，其在LAM長期治療過程中需要根據(jù)治療反應(yīng)、血藥濃度、不良反應(yīng)、臨床特征、治療階段及合并用藥來調(diào)整藥物劑量。本文分析了1例肺淋巴管平滑肌瘤病合并癲癇患者應(yīng)用西羅莫司治療期間，發(fā)生西羅莫司血藥濃度下降的原因及處理思路，以期為此類患者的臨床治療提供參考。

1 病史摘要

患者，女性，49歲，身高166 cm，體重55 kg。

2018年11月因受涼后出現(xiàn)胸悶、咳嗽、咳黃痰，咳嗽時(shí)伴有胸痛，無咽痛、周身酸痛，無氣急、心慌。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）10.14×109/L；C-反應(yīng)蛋白（CRP） 15 mg/L；胸部CT提示兩肺彌漫囊樣低密度影，兩肺廣泛間質(zhì)增厚，兩肺散在斑點(diǎn)、結(jié)節(jié)影，考慮“①淋巴管肌瘤病，②多發(fā)泡性氣腫”。為求進(jìn)一步診治，于我院呼吸科門診就診。查體發(fā)現(xiàn)臉面部可見皮疹，指甲可見疣狀凸起。發(fā)現(xiàn)雙腎血管平滑肌脂肪瘤（AML）。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC） 4.54×109/L，中性粒細(xì)胞百分比（N）41.4%，血小板計(jì)數(shù)（PLT）372×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（EOS%）21.4%；g-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶（γ-GT）58 U/L，乳酸脫氫酶（LDH） 269 U/L，余未見異常；腎功能未見異常；D-二聚體（D-D）0.99 mg/L；肺功能：第1秒用力呼氣容積（FEV1）1.67 L，占預(yù)計(jì)值59.78%，第1秒用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/FVC）為 56.97%。

既往癲癇病史40年，長期服用卡馬西平片0.2 g bid po治療，偶爾晚上有癲癇發(fā)作，總體病情控制尚可。哮喘病史18年，長期規(guī)律應(yīng)用沙美特羅替卡松粉吸入劑250 mg bid，控制可。

診斷：①肺淋巴管平滑肌瘤病；②結(jié)節(jié)性硬化癥；③哮喘；④癲癇。

2 治療經(jīng)過

門診予以西羅莫司片1 mg qd po，醋酸潑尼松片10 mg bid po，哮喘、癲癇按原方案治療。治療1.5月，門診測西羅莫司血藥濃度2.1 ng/ml，較理想濃度值偏低。

3 藥師分析及建議

2014和2015年，日本和美國先后批準(zhǔn)了西羅莫司治療LAM的適應(yīng)證，目前，西羅莫司治療 LAM 已被國際臨床指南推薦。根據(jù)《西羅莫司治療淋巴管肌瘤病專家共識》[1]推薦，西羅莫司的成人常用劑量為1～2 mg qd，需要通過監(jiān)測西羅莫司的全血藥物谷濃度、治療效果和不良反應(yīng)調(diào)整用藥劑量，目標(biāo)全血藥物谷濃度推薦為5～10 mg/L。

該患者已服用西羅莫司1個(gè)多月，監(jiān)測西羅莫司血藥濃度偏低。致使其血藥濃度偏低的原因可從以下3個(gè)方面進(jìn)行分析：①病情因素：患者目前病情平穩(wěn)，無其他不適，無腹瀉便秘等情況，可基本排除疾病因素的影響。②飲食因素：服用西羅莫司片劑后，其生物利用度可因進(jìn)食而受到影響。高脂肪餐可使西羅莫司的AUC從23%增加至35%。西柚汁可減緩由CYP3A4介導(dǎo)的西羅莫司代謝和潛在加強(qiáng)由P-糖蛋白（P-gp）介導(dǎo)的西羅莫司從小腸上皮細(xì)胞向腸腔的逆轉(zhuǎn)運(yùn)。該患者于每天下午2：30左右服用西羅莫司（1 mg，qd），期間未食用葡萄柚、西柚汁及果汁等相關(guān)飲食，可排除飲食因素的影響。③藥物因素：西羅莫司主要在肝臟代謝，是CYP3A4和P-gp的作用底物。CYP3A4和 P-gp的誘導(dǎo)劑可降低西羅莫司的濃度，而CYP3A4和 P-gp抑制劑可增加西羅莫司的血藥濃度。患者癲癇用藥卡馬西平也主要經(jīng)肝臟CYP3A4代謝，同時(shí)卡馬西平是CYP3A4的強(qiáng)誘導(dǎo)劑，當(dāng)西羅莫司與卡馬西平合用時(shí)，可使西羅莫司的代謝增加，從而使西羅莫司的血藥濃度下降[2-3]。

該患者癲癇病史40年，發(fā)作時(shí)以短暫意識缺失伴有神經(jīng)痛為主要表現(xiàn)，平素服用卡馬西平片（0.2 g bid）治療，偶爾晚上有癲癇發(fā)作，總體病情控制尚可。由于患者合并LAM，西羅莫司是其重要治療藥物，因此，首先需要決定是增加西羅莫司劑量還是更換抗癲癇藥物？藥師對此作了進(jìn)一步分析。西羅莫司被國際臨床指南推薦作為治療LAM的首選藥物，目前尚無可替代藥物，且根據(jù)西羅莫司的說明書，頻繁調(diào)整西羅莫司劑量有可能導(dǎo)致用藥過量或用藥不足。因?yàn)槲髁_莫司的半衰期較長，一旦西羅莫司的維持劑量被調(diào)整，患者至少應(yīng)在新的維持劑量下堅(jiān)持服用7～14 d，然后再在血藥濃度檢測下進(jìn)一步的調(diào)整劑量。另外，西羅莫司的說明書也明確提出不推薦西羅莫司與CYP3A4的強(qiáng)誘導(dǎo)劑合用。卡馬西平作為CYP3A4的強(qiáng)誘導(dǎo)劑，降低了LAM治療藥物西羅莫司的血藥濃度。而針對該病例的癲癇類型還有其他替代藥物可供選擇。于是決定將卡馬西平更換為其他對西羅莫司影響較小的廣譜抗癲癇藥。

抗癲癇藥物的選擇應(yīng)根據(jù)藥物特點(diǎn)、癲癇發(fā)作情況和患者因素綜合考慮，因人而異[4]：①藥物因素：藥物的有效性、潛在不良反應(yīng)與其他藥物的相互作用、藥品費(fèi)用；②疾病因素：癲癇發(fā)作的類型、合并其他的疾病；③患者因素：年齡、性別、生活方式及患者意愿。表1顯示常用廣譜抗癲癇藥物的藥動學(xué)特點(diǎn)。

由表1可見，不經(jīng)CYP3A4酶代謝的廣譜抗癲癇藥有丙戊酸、拉莫三嗪、左乙拉西坦。然后臨床藥師對于這三種抗癲癇藥物進(jìn)行分析和比較，選出最適合該患者的一種抗癲癇藥物。

2018 AAN/AES指南中指出[5]，左乙拉西坦（1 000 mg/d）和卡馬西平 （400～1 200 mg/d）的療效和耐受性相近。研究發(fā)現(xiàn)[6-7]，當(dāng)與免疫抑制劑合用時(shí)，卡馬西平可能會降低免疫抑制劑的血藥濃度從而降低藥效，而左乙拉西坦由于其藥動學(xué)特點(diǎn)，口服和靜脈給藥時(shí)無藥物相互作用，被認(rèn)為是有效的替代藥物。同時(shí)，指南認(rèn)為拉莫三嗪（500 mg/d）和卡馬西平（400～2 000 mg/d）用于局灶性癲癇病時(shí)，二者的癲癇復(fù)發(fā)率相近（拉莫三嗪 52%，卡馬西平 57%）。拉莫三嗪可作為單藥治療全身性/局灶性癲癇發(fā)作，也可作為聯(lián)合用藥治療難治性癲癇發(fā)作，其具有良好的安全性和耐受性，也可用于孕婦和育齡期女性抗癲癇治療藥物的選擇[8]。但對于全身性癲癇發(fā)作，其有效性低于丙戊酸，而不良反應(yīng)則無明顯差異[9-10]。丙戊酸可用于各種類型的癲癇發(fā)作和癲癇綜合征，也可在其他抗癲癇藥治療無效或療效欠佳時(shí)使用，且可以與任何其它一種抗癲癇藥聯(lián)合應(yīng)用[11-12]。其抗癲癇譜廣、療效好、生物利用度高、不良反應(yīng)較少。AAN、NICE、SIGN指南均推薦丙戊酸是治療全身強(qiáng)直陣攣性發(fā)作的首選藥物。研究發(fā)現(xiàn)[10，13-15]，丙戊酸用于全身強(qiáng)直陣攣性發(fā)作的有效率明顯高于拉莫三嗪和左乙拉西坦，與拉莫三嗪、左乙拉西坦相比，丙戊酸表現(xiàn)出更好的優(yōu)勢。但是，由于丙戊酸可增加胎兒的致畸風(fēng)險(xiǎn)，不推薦用于育齡期女性癲癇患者。

綜上所述，盡管左乙拉西坦、拉莫三嗪或丙戊酸都可以作為該患者所用的卡馬西平的替代藥物，但綜合評估后，認(rèn)為丙戊酸是首選藥。但必須引起注意的是在使用丙戊酸進(jìn)行替代治療時(shí)，通常須在丙戊酸劑量增加至治療水平后再逐漸減少卡馬西平的劑量，以防止在換藥期間出現(xiàn)突然癲癇發(fā)作或癲癇持續(xù)狀態(tài)。

4 治療結(jié)果隨訪與轉(zhuǎn)歸

2019年1月15日，患者在繼續(xù)服用卡馬西平片（0.2 g bid）的基礎(chǔ)上，開始服用丙戊酸鈉片（前5 d按照0.5 g qd用藥，5 d后調(diào)整為0.5 g bid），按照上述方案服用10 d后測丙戊酸血藥濃度36.69 mg/ml。在繼續(xù)服用丙戊酸鈉片（0.5 g bid）的基礎(chǔ)上開始遞減卡馬西平片的劑量（按照每10 d逐步遞減100 mg卡馬西平，期間出現(xiàn)一次睡眠時(shí)癲癇小發(fā)作，后改為每20 d減100 mg）。2019年3月31日完全停用卡馬西平片，目前抗癲癇方案為丙戊酸鈉片0.5 g bid。后續(xù)繼續(xù)隨訪該患者癲癇治療方案及西羅莫司的血藥濃度。

5 治療體會

該患者為LAM合并癲癇，兩種疾病的治療藥物之間存在相互作用。面對這樣的治療矛盾，應(yīng)該調(diào)整藥物劑量還是更換藥物品種，須從疾病、藥物、患者三方面綜合考慮。西羅莫司作為LAM國際臨床指南推薦的首選治療藥物，目前尚無其他藥物可替代。通過評估決定更換對西羅莫司藥動學(xué)參數(shù)影響較小的抗癲癇藥物。而在選擇抗癲癇的替代藥物時(shí)，需結(jié)合該患者的癲癇類型選擇有效的且與西羅莫司相互作用最小的抗癲癇藥物。同時(shí)，在逐步更換藥物過程中，應(yīng)密切監(jiān)護(hù)，以免癲癇病情反跳。

參考文獻(xiàn)

[1] 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會間質(zhì)性肺疾病學(xué)組. 西羅莫司治療淋巴管肌瘤病專家共識（2018）[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志， 2019， 42（2）： 92-97.

[2] Kuypers DR. Immunotherapy in elderly transplant recipients a guide to clinically significant drug interactions[J]. Drugs Aging， 2009， 26（9）： 715-737.

[3] Patsalos PN， Perucca E. Clinically important drug interactions in epilepsy： general features and interactions between antiepileptic drugs[J]. Lancet Neurol， 2003， 2（6）： 347-356.

[4] Bates D， Burak KW， Coffin CS， et al. Phenytoin-induced reduction in sirolimus levels[J]. Can J Hosp Pharm， 2011， 64（4）： 271-274.

[5] Kanner AM， Ashman E， Gloss D， et al. Practice guideline update summary： Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs I： Treatment of new-onset epilepsy： Report of the American Epilepsy Society and the Guideline Development， Dissemination， and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology[J]. Epilepsy Curr， 2018， 18（4）： 260-268.

[6] Shih JJ， Whitlock JB， Chimato N， et al. Epilepsy treatment in adults and adolescents： Expert opinion， 2016[J]. Epilepsy Behav， 2017， 69（4）： 186-222.

[7] Werhahn KJ， Trinka E， Dobesberger J， et al. A randomized， double-blind comparison of antiepileptic drug treatment in the elderly with new-onset focal epilepsy[J]. Epilepsia， 2015， 56（3）： 450-459.

[8] Coppola G， Piccorossi A， Operto FF， et al. Anticonvulsant drugs for generalized tonic-clonic epilepsy[J]. Expert Opin Pharmacother， 2017， 18（9）： 925-936.

[9] Rosenow F， Schade-Brittinger C， Burchardi N， et al. The LaLiMo Trial： lamotrigine compared with levetiracetam in the initial 26 weeks of monotherapy for focal and generalised epilepsy – an open-label， prospective， randomised controlled multicenter study[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry， 2012， 83（11）： 1093-1098.

[10] Marson AG， Al-Kharusi AM， Alwaidh M， et al. The SANAD study of effectiveness of valproate， lamotrigine， or topiramate for generalised and unclassifiable epilepsy： an unblinded randomised controlled trial[J]. Lancet， 2007， 369（9566）： 1016-1026.

[11] 中國抗癲癇協(xié)會. 臨床診療指南癲癇病分冊（2015修訂版）[M]. 北京： 人民衛(wèi)生出版社， 2015.

[12] Díaz RA， Sancho J， Serratosa J. Antiepileptic drug interactions[J]. Neurologist， 2008， 14（6 Suppl 1）： S55-S65.

[13] Mohanraj R， Brodie MJ. Outcomes of newly diagnosed idiopathic generalized epilepsy syndromes in a non-pediatric setting[J]. Acta Neurol Scand， 2007， 115（3）： 204-208.

[14] Giri VP， Giri OP， Khan FA， et al. Acid versus lamotrigine as first-line monotherapy in newly diagnosed idiopathic generalized tonic-clonic seizures in adults-a randomized controlled trial[J]. J Clin Diagn Res， 2016， 10（7）： FC01-FC04.

[15] Sala-Padró J， Toledo M， Santamarina E， et al. Levetiracetam and valproate retention rate in juvenile myoclonic epilepsy[J]. Clin Neuropharmacol， 2016， 39（6）： 299-301.