1例華法林與胺碘酮聯用引起INR異常的病例分析

尚麗筠

摘 要 目的：探討臨床藥師在華法林抗凝治療中聯用胺碘酮引起國際標準化值（INR）異常升高的處理方法及藥學監護。方法：通過藥學查房，對照華法林與其他藥物相互作用的情況，并采取相應的措施。結果：華法林與胺碘酮聯用導致INR異常升高，兩藥聯用可增強華法林的抗凝作用，增加出血風險，通過停用華法林5 d，INR恢復到目標值范圍，繼續給予華法林抗凝治療，患者情況穩定，順利出院。結論：臨床藥師在治療團隊中可發揮專業特長，協助醫生制定診療方案，促進臨床用藥的安全性和合理性。

關鍵詞 華法林 胺碘酮 藥物相互作用

中圖分類號：R972.2； R969.2 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2020）11-0083-03

A case analysis of abnormal INR caused by warfarin combined with amiodarone

SHANG Liyun（Department of Pharmacy， East Nanjing Road Community Health Service Center of Huangpu District， Shanghai 200003， China）

ABSTRACT Objective： To explore the role of clinical pharmacists in analyzing and dealing with abnormal INR value fluctuations caused by the drug interaction of warfarin and amiodarone in patient with a post heart valve replacement. Methods： The corresponding measures were taken by detailed pharmacy rounds based on the interaction of warfarin with other drugs. Results： The combination of warfarin and amiodarone resulted in an abnormal increase in INR and the increase of the anticoagulant effect of warfarin and the risk of bleeding. The INR returned to the target range by discontinuing warfarin for 5 days， and the patient was in stable condition and discharged smoothly when the anticoagulant therapy with warfarin was continued. Conclusion： Clinical pharmacists can use their professional expertise in the treatment team to assist doctors in formulating diagnosis and treatment plans and promote the safety and rationality of clinical medication.

KEy WORDS warfarin； amiodarone； drug interaction

心臟瓣膜病是常見的心臟病之一。在發生病變時，一方面心臟負擔增加，心臟擴大，心臟功能受損；另一方面，心臟的血流減少，身體的血液供給不足。臨床癥狀為心律失常、心力衰竭或發生血栓栓塞事件，表現為心悸、呼吸急促、呼吸困難、下肢浮腫、尿少等，活動耐力也明顯降低。而房顫是最常見的持續性心律不齊，其最嚴重的并發癥是引起血栓栓塞、心動過速性心肌病，患者接受有效的、規范的抗凝治療，是預防心臟血栓形成和腦卒中最有效的治療手段。循證醫學研究結果表明，華法林以其價格低廉與使用方便等臨床優勢成為抗凝治療的首選[1]，而胺碘酮作為一種高效、安全的抗心律失常藥物，廣泛應用于控制心室率的臨床治療中。

1 病史摘要

患者，女，86歲，身高150 cm，體重50 kg。因“胸悶氣促3年再發加重4 d”于2019年9月9日收治入院。

現病史為：患者3年前肺部感染后出現胸悶、心悸不適，伴活動后氣促，伴咳嗽，于我院住院治療，給予胺碘酮控制心率，酒石酸美托洛爾控制心室率，托拉塞米、螺內酯利尿減輕心臟負荷，達比加群酯抗凝預防栓塞，厄貝沙坦氫氯噻嗪片控制血壓，頭孢他啶控制感染及對癥支持治療，心超指示二尖瓣反流（中-重度）EF0.63，考慮瓣膜性心臟病、持續性房顫心衰，經治療患者病情穩定后出院，長期門診隨訪。4 d前患者在無明顯誘因下出現肢體乏力，伴活動后氣喘，逐漸加重，后靜息狀態下亦感氣喘，夜間不能平臥，偶有咳嗽咳痰，無發燒。來我院急診就診，炎癥指標：白介素-6 25 pg/ml，降鈣素原<0.020 ng/ml，N端腦鈉肽前體11 689 pg/ml。胸部CT提示雙下肺炎癥（部分偏陳舊），心包及雙側胸腔少量積液。急診予抗炎、利尿對癥治療癥狀有所改善，為進一步治療收住心血管內科。

既往史：高血壓病史20余年，最高血壓（BP）200/100 mmHg，平時一直按時口服厄貝沙坦氫氯噻嗪治療，對于血壓控制尚可。有2型糖尿病病史數年，飲食控制。2月前因肺部感染、心衰就診時查肌酐110 mmol/L，考慮慢性腎功能衰竭，因腎功能不全停用達比加群酯改用華法林。否認冠心病史、膽囊炎史、膽結石史、慢性支氣管炎史、傳染病史、藥物過敏史、食物過敏史、手術外傷史、輸血史。

入院檢查：體溫36.8 ℃，心率80次/min，血壓130/80 mmHg，神清，呼吸尚平穩，口唇無發紺，雙側頸靜脈無明顯擴張。心界向左下擴大，未及震顫，未及抬舉性搏動，未及心包摩擦感，心率絕對不齊，第一心音強弱不等，主動脈瓣區及2級舒張期雜音（DM）。腹部飽滿、松緊度適中、無壓痛及反跳痛，雙下肢無浮腫。主動脈壁及冠脈壁鈣化。雙腎小結石，雙腎小囊腫。凝血功能顯示：凝血酶原時間（prothrombin time，PT）30.0 s，國際標準化比值（international normalized ratio，INR）2.59，活化部分凝血活酶時間（APTT）42.4 s，纖維蛋白原2.69 g/L，凝血酶時間19.4 s，D-二聚體（D-D）0.14 mg/L。肝、腎功能及血常規未見異常。

入院診斷：①老年性心臟瓣膜病，持續性心房顫動，心力衰竭；②高血壓病3級；③2型糖尿病；④慢性腎功能不全，CKD 3期。

2 治療過程

患者入院后給予呋塞米片40 mg/次，1次/d和螺內酯片20 mg/次，1次/d利尿減輕心臟負擔；給予氯沙坦鉀片50 mg/次，1次/d和氨氯地平片5 mg/次，1次/d降壓；給予胺碘酮片200 mg/次，1次/d控制心率；給予美托洛爾緩釋片23.75 mg/次，1次/d抑制交感神經興奮；給予華法林片3 mg/次，1次/d抗凝；給予阿托伐他汀鈣片20 mg/次，1次/d降低膽固醇及穩定斑塊。2019年9月10日患者在服用華法林片4 d后查凝血功能，凝血酶原時間49.4 s，INR 4.40，均高于正常值，雙下肢出現出血斑點，遂停用華法林片，其后患者INR值與凝血酶原時間變化見表1。

停藥后第五天（9月18日）患者INR值降至2.58，凝血酶原時間降至29.8 s，遂以1.5 mg/次，1次/d的劑量再次加用華法林，隨訪INR值情況。第八天（9月21日）復查INR值為2.24，凝血酶原時間為26.1 s。此后，患者的INR值一直保持在目標范圍內，9月24日病情穩定，予以出院。

3 病例分析與藥學監護

3.1 INR異常升高的原因

華法林是一種雙香豆素衍生物，僅在體內具有抗凝血作用，可抵抗維生素K及2， 3-環氧化物（維生素K環氧化物）的相互轉化，并在肝臟中抑制維生素K參與凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的合成，對血液中已存在的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ無抵抗作用，只能在體內既有的活性凝血因子消耗后，才能起到抗凝作用[2]。

華法林的個體差異明顯，易受到多種因素的影響，如遺傳、藥品、飲食、環境、身體狀況、基礎疾病等[3]。華法林在體內代謝是肝臟經CYP450廣泛代謝，包括2C9、2C19、2C8、1A2、3A4等，生成無活性代謝物，經羥基化代謝酶還原為華法令醇。口服給藥后，華法林通?？梢酝ㄟ^胃腸道快速、完全地吸收，分布容積僅為0.14 L/kg，血漿蛋白結合率（BRPP）高達98%～99%。但在臨床上發揮抗凝作用較慢，通常在口服給藥后8～12 h才能起效，且抗凝作用的峰值可在給藥后2～3 d達到，停藥后5 d還有持續作用。代謝物經腎臟排泄，相當于給藥劑量的92%，過量易致出血，所以華法林的劑量必須根據INR進行調整。早期可有瘀斑、紫癜、牙齦出血、傷口出血經久不愈，任何部位都可能出現出血。其他罕見的不良反應還包括過敏、全身膽固醇微栓子、足底紫斑綜合征、肝炎、肝損傷、血管炎、水腫等[4]。

3.2 華法林與胺碘酮的相互作用

胺碘酮是一種心臟離子多通道阻滯劑，是屬于第Ⅲ類藥物，具有Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ類抗心律失常藥物的電生理作用。是α及β受體的非競爭性抑制劑，并能擴張冠狀動脈，加強心臟供血量，降低心肌耗氧量，擴張外周動脈，降低外周阻力。主要的電生理效應是降低竇房結自律性，引起心動過緩。減慢竇房結、心房以及房室交界的傳導性，減慢心房肌和心室肌的動作電位持續時間和有效不應期，并減慢房室旁路的傳導并延長其不應期[5]。胺碘酮的生物利用度50%，食物可影響胺碘酮吸收，使達峰時間延遲，但AUC及Cmax均明顯增加，達3倍以上。蛋白結合率96%，表觀分布容積（apparent volume of distribution，Vd）60 L/kg，經肝臟廣泛代謝，經CYP3A介導N位去基化，其產物是CYP3A4、1A2、2C9、2D6等抑制劑。主要經膽汁排泄，1%經腎臟排泄?？捎绊懠谞钕偎卮x，引起繼發性藥源性甲亢。

肝臟中的CYP2C9是華法林在體內代謝的主要肝藥酶，而胺碘酮及其代謝產物去乙基胺碘酮可抑制CYP2C9的活性，從而影響華法林在體內的代謝過程，導致華法林的抗凝作用隨血液中藥物濃度增加而增強[6]。在兩者聯用3～4周內，凝血酶原時間即可翻倍，INR值可>5。因此，綜合分析下我們考慮是胺碘酮增強華法林的抗凝強度，導致INR值與凝血酶原時間持續升高，導致出血事件的發生。

3.3 華法林與胺碘酮的合用

通常胺碘酮和華法林在治療心房顫動時被聯合使用。兩者合用會延長凝血酶原時間，增加出血風險，但這兩種藥物合用不屬禁忌，兩者合用時抗凝作用強度隨著劑量成正比，應將華法林劑量降低1/2～1/3。并且兩者合用1周內就可發生華法林代謝降低，且因胺碘酮半衰期長，停用胺碘酮1～3周后，仍可存有兩者相互作用，故需長期密切監測患者的凝血功能。

4 結語

通過本例患者住院期間的整個治療過程的分析，我們可以了解到在口服華法林作為抗凝血藥治療時，應充分考慮其他藥物對華法林抗凝血作用的影響，當華法林必須聯合使用對其有明顯影響的藥物時，藥師應結合監測的INR值適當調整口服華法林劑量，重點制定對此類患者合適的用藥監護計劃，做到個體化給藥，減少患者由于過度抗凝或抗凝強度不夠而導致出血或血栓形成。

參考文獻

[1] 牟寧波. 華法林抗凝血作用的影響因素分析[J]. 中國處方藥， 2016， 14（4）： 16-17.

[2] 劉玉輝. 影響華法林抗凝作用的因素分析[J]. 工企醫刊， 2014（4）： 936-937.

[3] 黃智勇， 金輝. 華法林抗凝作用的影響因素研究進展[J].醫學綜述， 2011， 17（3）： 449-451.

[4] 康俊萍. 華法林臨床應用要點[J]. 中國醫刊， 2014， 49（1）： 11-14.

[5] 余德宇， 張天曉， 盧淑玲. 胺碘酮治療心衰合并快速型心律失?；颊叩呐R床效果分析[J]. 心血管病防治知識（學術版）， 2012（3）： 18-19.

[6] 慶俊， 劉俊. 藥物相互作用致華法林抗凝作用增強的案例分析[J]. 藥學與臨床研究， 2014， 22（3）： 283-284.