精準醫學語境下人體基因治療法治準則研究

孟金梅，余 泓

（汕頭大學法學院，廣東 汕頭 515063）

精準醫學（precision medicine）是根據患者的生物學信息及臨床癥狀和體征對患者有針對性地提供量身定制的醫療健康服務的學科。[1]精準醫學的核心在于利用人類基因組及相關技術對疾病分子生物學進行信息搜集與分析并精準制定治療方案。[2]精準醫學起源于美國。2011 年，美國科學院、美國工程院、美國國立衛生研究院及美國科學委員會共同提起“邁向精準醫學”的倡議。同年，美國國家智庫的報告《走向精準醫學》正式發表。該報告主張將人體基因研究與臨床醫學相結合以達到人類疾病精準治療和有效預警的目的。2015 年1 月，美國前總統奧巴馬批準“精確醫學計劃”并投入巨資推動此計劃實施，精準醫學成為美國的一項國家戰略。

緊隨美國的“精準醫學計劃”，我國立即著手開展相關分析與規劃。短短幾年，我國在人體基因治療、精準醫學領域獲得了長足的發展與進步，已經成為人體基因技術強國。在基因測序技術方面，我國僅次于美國，這些成就得益于我國國家戰略的支持。但是，人體基因技術的飛速發展也已經引起了社會的普遍擔憂。人體基因信息的精準性問題、人體基因編輯的高度風險性與不確定性、生殖細胞人體基因編輯失控等等問題都引發一系列法律與倫理問題。[3]本文擬通過對我國精準醫學國家策略、人體基因檢測與人體基因編輯以及我國對人體基因技術的監管三個方面的分析，以探求精準醫學語境下人體基因編輯的法治路徑。

一、我國國家健康戰略：精準醫學與人體基因治療技術

美國在2015 年1 月將精準醫學上升為國家戰略，此舉引起了國際社會的密切關注。我國科技部在2015 年3 月組織了首次精準醫學戰略專家會議，此會議決定2030 年前財政撥款600 億元推進精準醫學建設。與此同時，我國醫學界專家認真解讀奧巴馬的“精確醫學計劃”，分析我國在此領域的優劣勢并力推我國發展精準醫學。[4]例如，我國工程院院士、中國醫學科學院院長曹雪濤提出推進精準醫學發展，助力健康中國建設。[5]2015年3 月，我國確定首批腫瘤診斷與治療項目高通量基因測序技術臨床試點單位。同年6 月，我國首家精準醫學中心“肺癌精準醫學研究中心”在上海交通大學附屬胸科醫院揭牌成立。

在精準醫療領域，我國及時跟進美國并力求在技術方面“彎道超車”超越美國。[6]緊隨美國，我國開始著手制定宏偉的基因技術計劃。2015 年6月，《“十三五”國家戰略性新興產業發展規劃》提出要加強基因技術在疾病篩查、癌癥治療、慢性病治療等領域的應用。該規劃明確指出基因測序技術為國家新興產業重大工程的一項重點項目及三年內要建設30 個基因檢測技術應用示范中心。《“十三五”生物產業發展規劃》進一步提出基因檢測能力覆蓋50%以上出生人口的目標，運用基因技術對罕見病、腫瘤、遺傳性疾病等實現精準預防、診斷和治療。精準醫學是我國“十三五”規劃的一個重點內容，基因組學成為我國“十三五”規劃的重大項目之一。中央和地方已出臺多項政策加強基因檢測機構與人才隊伍建設、將基因檢測費用納入醫保報銷范圍并提供融資與財稅支持。

由此可見，以人體基因治療為核心的精準醫療已經成為我國的強國戰略之一。基因檢測與治療通過遺傳病和出生缺陷基因篩查，可提高出生缺陷疾病、遺傳性疾病、腫瘤等重大疾病的防治水平，全面提高人口質量。基因產業為國家戰略性新興產業，2016 年國務院制定《健康中國2030 規劃綱要》，指明我國要大力發展組學技術、干細胞與再生醫學、新型疫苗、生物治療等醫學前沿技術，加強慢病防控、實現精準醫學、智慧醫療等關鍵技術突破。

此外，《中國制造2025》確定了“強國”技術發展十大領域，其中第十個領域包含兩個方面：生物醫藥、高性能醫療器械。在生物醫藥領域則包含治療與預防重大疾病的生物技術新產品、化學藥品、新疫苗、抗體藥物及全新結構蛋白及多肽藥物等產品。生物醫藥產業與精準醫療密不可分，與人體基因技術密切相關。研究人體基因信息能提高與基因有關的疾病的診斷與治療，造福患者。

二、精準醫學的關鍵點：基因檢測與人體基因編輯

精準醫學已經成為一項國家戰略。人體基因檢測與治療是精準醫學的基礎。人體基因編輯是人體基因治療的重要內容。

（一）基因檢測

基因檢測又稱基因測序，是發現人體基因信息的第一步。從檢材的角度分析，可分為血液基因檢測、組織體基因檢測和體液基因檢測。我國人體基因測序的機器與試劑基本依賴進口。基因檢測儀器、檢測試劑以及相關軟件都屬于醫療器械，必須經過藥品監督管理部門審批注冊并經過衛生行政管理部門作出技術準入批準后方可投入使用。目前，我國新生兒遺傳病篩查技術已經比較成熟，具體規范為《新生兒疾病篩查管理辦法》。然而，醫療機構以外的社會化、商業化的基因檢測卻呈上升態勢，基因采集、檢測結果告知、知情同意、隱私保護等方面較為混亂。

（二）基因編輯技術

基因編輯技術開發于上個世紀后期，歷史并不長，其經歷了三個階段。[7]基因編輯第一代技術ZFN（鋅指核酸酶）于1996 年在美國研發成功。ZFN 由可識別特定DNA 序列的ZFN 和核酸內切酶FOKI 組成。1996 年，美國霍普金斯大學Chandrasegaran 教授制造出第一個ZFN 并證實可用于基因剪切。ZFN 雖設計簡單，但是基因編輯周期比較長、脫靶率比較高且細胞毒性較大。

第二代基因編輯技術為TALEN（轉錄激活樣效應因子核酸酶），于2011 年出現。2009 年，德國哈勒-維滕貝格大學（University of Halle-Writtenburg）Bonas 教授以及美國艾奧瓦州立大學（Iowa State University）Bogdanove 教授同時闡明了TALE（transcription activator-like effecter）的基因激活機制。隨后，研究人員在TALE 基礎上開發出TALEN核酸酶并在2011 年成功實現對靶DNA 的剪切。第二代基因編輯技術比第一代技術更成熟，但也有脫靶率高與細胞具有毒性的缺點。

目前最先進的基因編輯技術是第三代技術CRISPR/Cas[9]，出現在2012 年，由美國加利福尼亞大學Jennifer Doudna 教授與德國亥姆霍次中心Emmanuelle Charpentier 教授成功開發，其組成為成簇的規律性間隔的短回文重復序列CRISPR+核酸內切酶Cas9。與前兩代基因編輯技術相比，第三代技術效率更為簡便、高效、準確、廉價。例如，運用第一代與第二代技術進行基因編輯的費用常常高達數千美元，而運用第三代技術只需要幾十美元。第三代技術存在缺點：為靶序列前如果缺少PAM 序列則不能進行基因切割以及仍然存在脫靶問題。CRISPR 技術主要用于人類疾病發病機制研究，特別是癌細胞基因序列研究。

CRISPR/Cas9 技術已經在人類基因疾病的研究治療方面取得了積極效果，大力提升了癌癥與罕見病研究治療的水平。例如，美國麻省理工學院與哈佛大學Broad 研究所利用CRISPR 建立了肺腺癌模型。再以罕見病為例，目前大約有7000多種人類罕見病，80%的罕見病為基因遺傳疾病，95%的罕見病沒有治療藥物。[8]人體有兩萬多個基因，一旦出現基因突變，就可能導致遺傳性疾病。人體基因編輯技術對于罕見病的治療具有非常重要的意義。

目前，基因檢測編輯已經產業化，該產業呈蓬勃發展勢頭。引領基因編輯技術發展的四大代表性人物為開發CRISPR 技術的Jennifer Doudna 和Emmanuelle Charpentie 以及2013 年證明CRISPR編輯可以用于人體細胞基因編輯的麻省理工學院的張峰（FengZhang）教授和George Church。這四位基因檢測編輯專家單獨或聯合設立了四家世界著名的基因編輯公司，分別是Caribou Biosciences（2011 年成立）、Editas Medicine（2013 年成立）、CRISPR Therapeutics（2013 年成立）、Intellia Therapeutics（2014 年成立）。包括Novartis 諾華公司與葛蘭素史克（GSK）公司在內的國際醫藥企業巨頭十分關注這四家公司并為其提供了巨額融資。

基因編輯技術在成為社會熱點和技術潮流的同時，也引發了人們對濫用基因編輯技術的擔憂。2015 年3 月，一篇題為《訂制完美胎兒》的評論性文章發表，該文章對人類基因技術的發展表示擔憂，指出人體胚胎基因編輯可能產生訂制胎兒。[9]此文引發了巨大的社會爭議，《Nature》和《Science》等國際權威期刊均發表業界權威人士的評論性文章，呼吁停止對人類胚胎DNA 編輯實驗。

當科學家們還在激烈地爭辯人體胚胎基因編輯之際，經過基因編輯的胚胎變成了現實。2015年中山大學黃軍就教授公開發表人類胚胎基因編輯成果，令世界嘩然。2018 年11 月份，原南方科技大學賀建奎博士公布被敲除CCR5 基因的“艾滋免疫”雙胞胎女嬰的誕生，世界再次為之震驚。

CRISPR/Cas9 創始人Jennifer Doudna 教授及麻省理工學院的張峰教授對該事件做出回應，明確支持限制、全面停止對人類胚胎的基因編輯。張峰教授還表示，敲除CCR5 基因可能使人體易受西尼羅河病毒（West Nile virus）的侵襲；基因組編輯技術還在早期發展階段，存在不可預測的風險，在安全完善的管理制度出臺之前應當停止人體胚胎基因編輯活動。

基因編輯脫靶一直是困擾基因編輯技術發展的一大難題，即使是第三代基因編輯技術CRISPR/Cas9 也沒有有效解決這個問題。科學是一把雙刃劍，在基因編輯治療疾病方面體現更為突出。人體內有兩萬多個基因、20 萬億到60 萬億個細胞。人體基因編輯必須具有極高的安全性與準確性方能有效避免脫靶并能糾正突變基因。如果基因編輯的安全性或準確性存在問題，造成脫靶，那么脫靶效應會破壞其他基因，對人體產生副作用。

2019 年初，中國科學院神經科學研究所楊輝與合作者共同開發了GOTI 檢測技術，該技術能準確發現基因編輯脫靶效應，使基因編輯技術更為安全可靠。[10]GOTI 檢測發現第三代基因檢測技術CRISPR/Cas9 沒有明顯的脫靶效應，但是該技術的衍生技術BE3 存在比較嚴重的脫靶問題，有些脫靶點位于抑癌基因上。由此可推斷，BE3 用于臨床治療存在無法預測的脫靶風險。

三、我國對精準醫療與人體基因技術的監管

（一）精準醫療適用醫療機構與醫療服務監管制度

根據前文精準醫學的定義，精準醫學的目的是提供個性化的精準醫療服務。醫療機構提供醫療服務。同理，精準醫療服務理應由醫療機構提供。由此可知，提供精準醫療服務的醫療機構應當遵守我國有關醫療機構與醫療服務的規定（見表1）。

表1 醫療機構與醫療服務主要管理制度節選

（二）人體基因技術的監管

總體而言，我國對于人體基因技術持開放、支持、鼓勵的態度。畢竟新技術本身的優缺點以及社會效應并不明朗，對新興技術采取壓制、禁止的辦法不利于新技術的發展。“讓子彈飛一會兒”是較為切實的管理辦法。

目前，我國對生物技術科學研究活動的規制主要依靠部門規章制度以及倫理審查（見表2）。

表2 我國人體基因相關主要規范節選

2019 年修訂的《人類遺傳資源管理條例》對收集、保藏和利用人類遺傳資源過程中的知情同意等重大原則做了明確規定。根據該條例第2條規定，人類遺傳資源包括兩種：人類遺傳資源材料、人類遺傳資源信息。采集、保藏、利用、對外提供我國人類遺傳資源等活動應符合倫理原則，通過國家規定的倫理審查，不得危害我國公眾健康、國家安全與社會公共利益，并要獲得基因供體的知情同意并保護其隱私等合法權益。

2016 年原國家衛生計生委頒布《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》，明確規定醫療衛生機構應當在倫理委員會設立之日起3 個月內向本機構的執業登記機關備案，并在醫學研究登記備案系統登記。2017 年科技部《生物技術研究開發安全管理辦法》明確將“涉及存在重大風險的人類基因等基因工程的研究開發活動”列為高風險等級，要求各科研機構嚴格管理。

2018 年12 月，由深圳華大基因股份有限公司、深圳基因產學研資聯盟等21 家單位聯合多名專家共同制定的T/SZGIA 4-2018《臨床單基因遺傳病基因檢測報告規范》（以下簡稱“標準”）正式公布并開始實施。該標準明確的臨床基因檢測機構的標準以及檢測報告規范有利于疾病的有效診斷與治療，有助于緩解醫患矛盾，可促進基因測序行業的健康發展。

必須引起重視的是，我國大多數醫療科研項目只要通過所在醫院的倫理委員會批準，就可以進行相關研究實驗。然而，倫理委員會專家準入以及組織運作程序等沒有統一標準并缺乏相關部門的監管。

還需要注意的是，我國需要嚴格人體基因檢測與人體基因信息管理的行業準入規則，也更需要明確人體基因編輯技術的執業標準。以賀建奎博士的“基因編輯”嬰兒事件為例，賀博士為生物科學家，并非執業醫師，非艾滋病治療醫師，賀博士并沒有資格對人體胚胎進行基因編輯以防治艾滋病。為了防治疾病，生物學家能否編輯人體基因？如果生物科學家通過基因編輯從事了人體基因治療，是否屬于非法行醫？如果后果嚴重，是否構成非法行醫罪？

賀建奎博士設計的“基因編輯嬰兒”充分反映了我國人體基因管理制度存在的“無規范”“虛規范”“假合規”的問題。“無規范”指缺少相應的規定，如刑法并沒有規定嚴重違反人類倫理準則的人體基因編輯行為為犯罪。“虛規范”指相關規范不具有可操作性或者沒有相應的實施規范，例如雖然有醫療衛生機構設立倫理委員會的規定，但是委員會專家準入標準、委員會組織制度以及委員會工作流程不清。“假合規”則是實際中大量存在弄虛作假的“合規”行為。賀建奎的實驗沒有進行合法的流程申請和審批，是違法違規的。賀建奎出示的倫理審查書是深圳和美婦兒科醫院醫學倫理委員會出具的，調查表明此倫理審查書系偽造。

四、以精準醫學韋導向的人體基因治療法治準則

精準醫學屬于醫學，當然要遵循基本醫學倫理。在人體基因治療法律規制方面，既要符合基本醫療準則，也同時要體現人體基因的特殊性。如前文所述，我國對于人體基因治療的法治較為薄弱。本文認為，人體基因治療法治要切合六項準則：維護人的尊嚴、人類基因利益共同體理念、知情同意原則、促進福祉原則、公平與利益分享原則、治理機制建設。

（一）人的尊嚴原則

在基因編輯領域，應當按照國際人權法的標準保護人的尊嚴。無論個人的基因質量如何，人人享有平等的人格尊嚴權，享有平等的基因權利，有平等的延續自己的基因的權利，不得歧視攜帶特殊基因特別是問題基因、疾病基因的人或群體。此外，為了保護人類尊嚴，除禁止買賣胚胎外，在基因編輯領域絕對不能逾越的紅線是禁止利用人配子和動物配子制造嵌合體，禁止利用人的體細胞核與動物線粒體DNA 制造嵌合體。

（二）人類基因利益共同體理念

本文認為，樹立人類基因利益共同體理念關乎人類基因編輯技術的發展。國際合作共享人體基因技術成果符合人類共同利益與人體細胞的自然屬性，政府壟斷人類基因資源是不可行的。人類基因資源是人類生物體發展進化逐步演變的結果，和其他生物一樣，具有多樣性。人類基因資源不應該由國家所壟斷。以有某國國籍或屬于某一人種種群為由劃分并壟斷某一國家、某一人種的基因資源是狹隘的。主要理由為：基因檢測技術簡便易行且廉價；人體基因檢測和基因治療必須受試者知情同意；人員國際往來頻繁，任何國家和政府無權禁止也不可能禁止本國公民在他國接受基因檢測與治療，如果禁止則涉嫌侵犯公民的基本人權。

在人類基因利益理念方面，更要警惕“人體基因陰謀論”。因為無知和愚昧，有人相信危言聳聽的“人類基因陰謀論”；也有人別有用心大力宣傳“人類基因資源的國家安全”“利用人體基因技術滅絕種族”“利用人體基因技術毀滅國家”以博眼球。例如，張小羅教授認為“中國人特有基因資源的發掘與國家安全與國民生存緊密相連”“我國民族基因信息流失國外”，存在“國際上研究與開發基因武器的潛在威脅”，認為外國“利用我國的基因資源研發對付我國的基因武器，威脅我國安全”。[11]如果此事屬實的話，有兩種情況。一是相關機構和人員正在從事針對中國人的反人類犯罪活動；二是此類陰謀犯罪活動已被我國政府秘密破獲而犯罪未遂。無論何種情況，涉案者都應該接受國際刑事法庭的審判。顯然，這兩種提法都是沒有根據的假設。“陰謀說”“恐怖論”誤導民眾，只會將研究和政策引入歧途，阻礙人體基因技術的發展。

人類基因利益共同體理念并不等于國際社會有權無償、全面分享所有人類基因資源與先進的人體基因編輯技術。知識產權法特別是專利法保護人體基因編輯技術以及此技術所產生的產品。人類基因利益共同體理念是基于規則之下的利益共享。我國支持人類遺傳資料信息共享。為此，我國政府投資建立的國家人類遺傳資源共享服務平臺向社會各界提供大量豐富的人體基因信息。

（三）知情同意原則

知情同意原則是非常經典的醫療倫理原則，此原則已經成為醫療衛生法的一項重要原則。《紐倫堡法典》的十項原則體現了兩大核心主線：賦權與權利保護。賦權的內容主要體現在第1 項原則受試者的知情同意權以及第9 項原則受試者的退出權。《世界人類基因組與人權宣言》第5條規定參與者必須知情同意。《涉及人的生物醫學研究國際倫理準則》也特別規定了受試者的知情同意權。

（四）促進福祉原則

促進福祉不是指以犧牲個體利益從而促進人類群體福祉，促進福祉是指使患者或受試者個體受益和不被傷害。[12]在相關生物倫理國際文獻中，福祉又進一步被闡述為對患者或者受試者的利益最大化與傷害最小化。在人體基因編輯領域，此原則要求：人類基因組編輯的應用應該促進個體的健康和福祉，盡最大可能將對個體的風險最小化。

（五）公平與利益分享原則

對人類基因組編輯的任何應用應確保風險與受益的合理平衡，對受到的損害應當公平合理補償；對于人體基因編輯技術成果，基因供體有分享成果利益的權利。聯合國教科文組織2005年通過的《世界生物倫理與人權宣言》共28 條，該《宣言》確立了生物倫理與人權方面的15 項原則，其中第15 條規定利益共享。

（六）治理機制建設

誠如我國著名的醫學倫理專家邱仁宗教授主張，人體基因治理機制安排可分為五個要點：專業治理、機構治理、監管治理、法律治理與國際治理。[13]以人體基因編輯為例，其專業性很強，專業治理相當重要。我國權威的專業學會有中華醫學會、中國遺傳學會、中國醫學遺傳學會等，這些專業機構應認真負責地建立健全基因編輯的相關工作制度。2018 年底，中華醫學會糖尿病學分會聲明用干細胞治療糖尿病之前必須事先進行臨床試驗，體現了嚴肅的醫學專業精神。①中華醫學會糖尿病學分會.關于干細胞治療糖尿病的立場聲明和關于干細胞治療糖尿病外周血管病變的立場聲明，2018 年11 月25 日。遺憾的是，截止目前，在所有的專業學會中，只有糖尿病分會作出規范醫療行為聲明，其他學會并沒有在各自領域發布權威指導。我國醫療衛生領域以及生物科技領域的學會應當秉持嚴謹敬業精神，認真思考制定本領域的專業規范。

在機構治理方面，應當加強相關倫理委員會對人體基因編輯尤其是生殖系基因編輯的倫理審查能力。不同于非遺傳性的體細胞基因編輯，生殖系基因編輯技術風險更大。應當建立嚴格的基因編輯倫理審查專家準入制度，相關倫理審查專家必須具備相關的專業知識和經驗以及較高的風險評估能力。要完善倫理審查工作制度并確定相應倫理審查質量標準以確保倫理審查的準確性與公平性。此外，要明確生殖系基因編輯倫理審查的主要流程與控制點，例如臨床試驗的具體目的、配子和胚胎來源與質量、基因編輯的操作的情況、利益與風險評估等等。為確保倫理審查的真實、準確以及公平公正，還需要不斷對相關人員進行培訓提升專業能力。

監管治理要求我國的醫療衛生行政管理部門完善監管制度并切實實施監管。目前，在人體基因技術領域，在很多方面沒有作出制度安排。我國需要完善遺傳基因編輯倫理準則，建立嚴格的生殖系基因組修飾工作準入制度以及臨床審查制度，并加強對相關醫學倫理委員會工作的監管制度。

依法治國方針指導下，需要依法對人體基因編輯技術進行管理，但不等于說有必要制定專門的《基因安全法》。我國與人體基因相關的規定大多屬于部門規章，此情況與人體基因相關技術的高度專業性有關。很多國家的國會都沒有制定專門的人體基因法，但并不能說這些國家對人體基因都缺乏監管。本文認為，法律對生物科技的干預有兩個主要方面。重點一是劃定紅線，超越紅線就構成違法乃至犯罪要承擔法律責任，以保證生物科技不會被濫用。重點二是規制，界定利益相關各方的權利義務以確定產業的秩序。

國際治理要求國際社會在人體基因研究方面的交流和合作。聯合國應該建立人體基因編輯技術交流合作機制，加強成員國之間進行信息技術交流，促進國際合作，解決紛爭達成共識，推動技術發展造福人類。

小 結

人體基因治療技術是精準醫學的核心，該技術的發展特別有利于一些慢性疾病、癌癥以及罕見病的預防與治療。然而，通過人體基因編輯的方法治療此類疾病可能蘊含較大的風險，尤其是對生殖細胞的編輯還可能給人類帶來難以預料的災難。我國需要加強人體基因治療相關的制度建設，不僅要吸收國際社會比較成熟的規范，更要確立基于尊重、人本、仁愛、包容、創新的理念和規則。