美國發(fā)布COVID-19研究戰(zhàn)略規(guī)劃

編譯 懷海忠

2020年4月22日，美國國立過敏和傳染病研究所發(fā)布了《COVID-19研究戰(zhàn)略規(guī)劃（2020—2024）》，該戰(zhàn)略旨在通過擴大支持生物醫(yī)學(xué)快速發(fā)展的資源和活動，更好地了解SARS-CoV-2的發(fā)病機制、傳播和保護性免疫機制，從而更有效地防治這一疾病及疫情。

美國國立過敏和傳染病研究所（NIAID）正加速開展針對新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）的預(yù)防、診斷和治療的研究，確定該疾病的病原體——新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）的特性，以保護美國和全世界人民的健康。2020年4月22日，NIAID發(fā)布了《COVID-19研究戰(zhàn)略規(guī)劃（2020—2024）》，該戰(zhàn)略旨在通過擴大支持生物醫(yī)學(xué)快速發(fā)展的資源和活動，更好地了解SARS-CoV-2的發(fā)病機制、傳播和保護性免疫機制，從而更有效地防治這一疾病及疫情。鑒于公共衛(wèi)生政策的緊迫性，應(yīng)優(yōu)先開展可控制病毒傳播和降低發(fā)病率及死亡率的研究，包括開發(fā)治療的藥物和疫苗，以及開發(fā)快速、準確、即時診斷的方法，這是減少新冠肺炎擴散的關(guān)鍵條件。

為加快研究進度，NIAID將充分利用現(xiàn)有資源及全球合作，包括現(xiàn)有的研究項目和臨床試驗網(wǎng)絡(luò)。NIAID針對COVID-19的研究對策將以其他人畜共患冠狀病毒（CoVs）引發(fā)疾病的經(jīng)驗為基礎(chǔ)，這些疾病包括嚴重急性呼吸綜合征（SARS）和中東呼吸綜合征（MERS）。NIAID將尋求建立公私伙伴關(guān)系，以促進將研究成果轉(zhuǎn)化為拯救生命的公共衛(wèi)生干預(yù)措施。

通過與制藥公司合作，目前，NIAID已經(jīng)啟動了對COVID-19候選疫苗和治療方法的1期臨床試驗；NIAID還將共同努力，將少數(shù)族裔、高危人群和弱勢群體納入NIAID贊助的研究的各個方面，以解決不同群體之間的健康差異問題。SARS-CoV-2的基本病毒學(xué)特性和對感染的免疫反應(yīng)將為未來的研究提供信息，并有助于制定有效的醫(yī)療對策。在美國政府所有機構(gòu)及其他美國和全球合作伙伴的合作下，NIAID會對此類研究成果進行迅速傳播，以便及時轉(zhuǎn)化為抗擊疫情的臨床實踐和公共衛(wèi)生干預(yù)措施。為此，NIAID已通過公開網(wǎng)站實現(xiàn)了科學(xué)數(shù)據(jù)的開放共享，并將繼續(xù)推動科學(xué)界對SARS-CoV-2和COVID-19研究數(shù)據(jù)的及時披露。

《COVID-19研究戰(zhàn)略規(guī)劃（2020—2024）》的主要任務(wù)是開展并支持對SARS-CoV-2和COVID-19的研究，以加快制定安全有效的醫(yī)療對策，降低疾病發(fā)生率并防止病患死亡。該規(guī)劃圍繞四個戰(zhàn)略研究優(yōu)先事項展開：增進對SARS-CoV-2和COVID-19基礎(chǔ)知識的了解，支持診斷和檢測的發(fā)展，描述并測試治療方法，開發(fā)安全有效的SARS-CoV-2疫苗。

增進對SARS-CoV-2和COVID-19基礎(chǔ)知識的了解

制定有效的醫(yī)療和公共衛(wèi)生對策來應(yīng)對新出現(xiàn)的病毒（如SARS-CoV-2），需要更好地了解病毒及免疫機制。研究病毒的生命周期和宿主對感染的免疫反應(yīng)，可以幫助我們識別防治SARSCoV-2和COVID-19的新干預(yù)靶點。早期研究表明，COVID-19的臨床表現(xiàn)可能大不相同，疾病嚴重程度也可能從輕癥到危重癥不等。因此，我們需要詳細了解疾病的病程，以及基于臨床、病毒學(xué)、免疫學(xué)和基因分析對疾病嚴重程度進行預(yù)測，并了解不同人群疾病傳播的動態(tài)，包括兒童和老年人群在病毒傳播中的作用，以及病毒循環(huán)的潛在季節(jié)性等。本戰(zhàn)略研究優(yōu)先事項主要包含三個目標。

目標1是描述SARS-CoV-2的基本病毒學(xué)特性及感染宿主的免疫反應(yīng)。具體的措施包括支持開發(fā)用于病毒鑒定的試劑，獲取病毒分離株并將其分配給研究人員，以加速對SARS-CoV-2的研究和對策制定，同時把開發(fā)化驗方法所需的其他關(guān)鍵試劑放于公開可用的儲存庫內(nèi)，以進行分配；全面了解SARS-CoV-2感染的生物學(xué)過程和COVID-19的發(fā)病機制，了解重要病毒蛋白的功能，研究病毒的生命周期和宿主對感染的免疫反應(yīng)，在分子和細胞層面評估宿主-病原體相互作用的動態(tài)；進一步確定病毒進化和分子流行病學(xué)，研究SARS-CoV-2遺傳多樣性特性，包括評估病毒進化和逃避宿主免疫的可能性，對病毒基因組進行分析并與患者臨床資料相匹配，評估病毒序列與疾病預(yù)后、免疫狀態(tài)和病毒復(fù)制之間的關(guān)系等；開發(fā)低防護等級的檢測方法，進行體外病毒中和方式動力學(xué)研究；開展最佳公共衛(wèi)生預(yù)防和緩解方法的研究，包括對COVID-19檢測呈陽性人員的家庭成員進行臨床試驗，可設(shè)計用于評估家庭內(nèi)傳播、預(yù)防和其他緩解措施的方法。

目標2是通過對自然史、傳播和監(jiān)測的研究，評估疾病動力學(xué)。具體的措施包括通過監(jiān)測研究，確定疾病發(fā)生率，如利用現(xiàn)有高通量診斷能力及此類快速檢測進行的研究，提高對疾病發(fā)生率的認識，并將此類研究與現(xiàn)有監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)中的血清監(jiān)測研究（包括血庫研究）相結(jié)合，更全面地了解疾病范圍和感染動力學(xué)，同時對宿主遺傳學(xué)和人類在整個生命周期內(nèi)對感染的反應(yīng)進行詳細了解，說明個體對SARS-CoV-2的反應(yīng)各不相同的原因；評估疾病的傳播動力學(xué)：COVID-19的不同臨床表現(xiàn)（包括無癥狀病例的高患病率）為了解傳播動力學(xué)增加了更多復(fù)雜性，需要進一步確定此類患者在傳播中的作用，并闡明兒童病例在SARS-CoV-2傳播中的作用，同時確定潛在動物宿主，更好地了解從動物到人類的傳播；通過自然史研究，確定疾病進展：了解發(fā)病機制、病毒嗜性和排毒期長度、免疫表型及保護性免疫與宿主易感性，從此類研究中確定的生物標記可能為疾病嚴重程度的預(yù)測提供有價值的見解。

目標3是開發(fā)能復(fù)制人類疾病的動物模型。具體的措施包括建立能復(fù)制SARS-CoV-2發(fā)病機制的大小型動物模型：在已測試的小型動物模型中，表達人體血管緊張素轉(zhuǎn)換酶-2受體的轉(zhuǎn)基因小鼠是一種有希望的試驗對象，而開發(fā)和表征大型動物（包括模仿人類COVID-19的非人靈長類動物）模型是一個關(guān)鍵步驟，NIAID將繼續(xù)支持大小型候選動物模型的開發(fā)，以便更好地了解這種新出現(xiàn)的感染，并向科學(xué)界提供已經(jīng)驗證的動物模型，以評估優(yōu)先對策。

支持診斷和檢測法的發(fā)展

獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準或授權(quán)的快速、準確的診斷方法，可提高檢測能力，對于識別和快速隔離病例、跟蹤病毒傳播、管理患者護理及支持臨床試驗都極為重要。專門設(shè)計用于檢測臨床樣本中SARS-CoV-2 RNA的分子檢測，能夠檢測臨床樣本中的低水平病原體，并在區(qū)分SARSCoV-2與其他相關(guān)病毒方面提供了強大的特異性。繼續(xù)提高基于分子和抗原的診斷的速度和準確性，并將其用于即時檢測中，對于在當前疫情和未來任何疫情中加速對疾病傳播的緩解能力都至關(guān)重要。血清學(xué)檢測法的發(fā)展（包括識別之前可能感染SARS-CoV-2并已痊愈的個體），將為監(jiān)測工作提供進一步支持。本戰(zhàn)略研究優(yōu)先事項主要包含兩個目標。

目標1是加快診斷平臺的開發(fā)和評估。具體的措施包括支持開發(fā)診斷試劑并開展特性描述和可用性研究，這些試劑將通過NIAID贊助的儲存庫提供；支持新型快速診斷方法的發(fā)展，包括靈敏度有所提高的分子檢測和新型抗原檢測試驗；支持對有前景的診斷方法開展評估：NIAID將為有希望的診斷方法的測試提供支持，并提供生物防護實驗室，以對活病毒樣本進行評估。

目標2是開發(fā)檢測方法，增加對于感染和疾病發(fā)生率的認識。具體的措施包括開發(fā)并驗證針對SARS-CoV-2更有效的血清學(xué)檢測法，如通過血清學(xué)檢測研究，提供關(guān)于無癥狀感染程度及累積性疾病發(fā)生率的信息。NIAID與美國疾病控制及預(yù)防中心和FDA合作，正在開發(fā)一種識別SARSCoV-2蛋白質(zhì)抗體的檢驗方法，以確定血清陽性率，并可能有助于區(qū)分受接種疫苗的個體的抗體反應(yīng)；基于血清陽性率研究，支持額外的血清學(xué)檢測法開發(fā)，并將其作為測試有希望的候選疫苗或治療方法的工具。

描述并測試治療方法

目前，尚不存在FDA批準或許可的COVID-19專用治療方法。治療方法的傳統(tǒng)發(fā)展途徑可能需要數(shù)年時間，但當前疫情的緊迫性突出，需要對有希望的治療方法進行快速開發(fā)和測試。開發(fā)治療方法的可能途徑包括：評估已對其他冠狀病毒顯示出治療希望的廣譜抗病毒藥物（抗病毒劑）及鑒定新型單克隆抗體（mAbs）。對于廣譜抗病毒藥物，由吉利德公司研發(fā)的RNA聚合酶抑制劑瑞德西韋的2/2b期測試已經(jīng)開始。為確定有希望的候選治療方法，并通過臨床試驗測試來推進此類方法的開發(fā)，進行額外的研究是非常重要的。為了優(yōu)化疫情期間的調(diào)查結(jié)果，我們將在不同人群之間并行進行多個臨床試驗，包括對住院患者和門診患者進行研究。本戰(zhàn)略研究優(yōu)先事項主要包含兩個目標。

目標1是確定具有抗SARS-CoV-2活性的有希望的候選藥物。具體的措施包括篩選蛋白酶抑制劑、核苷酸類似物藥物及其他已證實具有抗其他冠狀病毒活性的小分子藥物：對已獲得FDA批準或正進行臨床開發(fā)的其他適應(yīng)證廣譜抗病毒藥物進行篩選，以評估其抗SARS-CoV-2感染的潛在活性，利用此類治療方法的有效性和安全性等數(shù)據(jù)，可以縮短開發(fā)和生產(chǎn)的時間；識別治療方法所需的病毒靶點：傳染病結(jié)構(gòu)基因組學(xué)中心（SGCID）應(yīng)用最先進的高通量技術(shù)和方法，包括計算模型、X射線晶體學(xué)、核磁共振成像和低溫電子顯微鏡，對在人類病原體和傳染病中起重要生物學(xué)作用的蛋白質(zhì)三維原子結(jié)構(gòu)進行描述，以確定治療方法及疫苗研發(fā)所需的SARS-CoV-2病毒靶點；確定可用于治療或預(yù)防的新型單克隆抗體：自恢復(fù)期血漿中提取的靜脈注射免疫球蛋白有望用于治療，研究人員還在采用外周血單個核細胞和血漿來識別新型的中和抗體，結(jié)合中和活性評估，有可能鑒定出最有希望的單克隆抗體，并在動物模型和人體試驗進行進一步特性鑒定。

目標2是開展療法研究，推進優(yōu)先的候選治療方法。具體的措施包括描述和評估疾病治療的宿主導(dǎo)向策略：以免疫反應(yīng)為目標的宿主導(dǎo)向策略可能產(chǎn)生有益的治療效果，此策略（包括免疫調(diào)節(jié)劑）將作為潛在的候選治療方法；開展臨床試驗，論證目前領(lǐng)先的候選治療方法的安全性和有效性，如評估瑞德西韋安全性和有效性的多中心自適應(yīng)隨機對照臨床試驗，大型藥效試驗（BET），以及鑒定用于治療或預(yù)防的新型單克隆抗體；對COVID-19輕癥病例開展門診患者研究：羥氯喹和阿奇霉素對SARS-CoV-2的抗病毒活性已成為許多早期治療方法研究的焦點，在門診患者研究中，檢測這些藥物和其他候選藥物（包括蛋白酶抑制劑和其他分子藥物）可提供關(guān)鍵的療效數(shù)據(jù)，并確定安全有效的現(xiàn)有藥物或藥物組合；對高危人群開展門診患者研究，包括醫(yī)護工作者、老年人或慢性病患者，將有助于確定早期治療策略對減輕感染影響的益處。

開發(fā)安全有效的SARS-CoV-2疫苗

開發(fā)安全有效的SARS-CoV-2疫苗，對預(yù)防病毒的未來暴發(fā)而言是一項優(yōu)先事項。之前已開發(fā)出用于MERS、SARS和其他冠狀病毒的疫苗候選株，所以NIAID的研究人員和科學(xué)界現(xiàn)在已經(jīng)做好準備，在當前疫情中使用類似的方法。NIAID將利用其機構(gòu)內(nèi)外廣泛的基礎(chǔ)設(shè)施，通過1期臨床試驗來推進疫苗候選株研發(fā)，同時考慮對最有希望的候選疫苗進行2/2b期臨床試驗。本戰(zhàn)略研究優(yōu)先事項主要包含三個目標。

目標1是通過臨床試驗測試，推進有希望的疫苗候選株研發(fā)。具體的措施包括對候選平臺的疫苗候選株mRNA-1273開展1期臨床試驗：NIAID與Moderna生物科技公司合作，正在對一種疫苗候選株進行1期臨床試驗，該疫苗候選株采用了表達重組SARS-CoV-2刺突蛋白的信使核糖核酸（mRNA）疫苗平臺，首個登記的個人已于2020年3月16日接種疫苗；為mRNA-1273的2/2b期臨床試驗做準備：這一疫苗候選株的開發(fā)和測試時間，在歷史上都是非常快速的，若在2/2b期試驗中，mRNA-1273疫苗候選株顯示出對SARS-CoV-2感染的保護作用，將確保疫苗生產(chǎn)數(shù)量充足，能迅速分發(fā)給那些患病風險最高的人群，同時還要做好應(yīng)對SARSCoV-2的季節(jié)性復(fù)發(fā)的準備；通過NIAID疫苗計劃，對其他候選疫苗進行調(diào)查：NIAID正通過其落基山實驗室，推進多個SARS-CoV-2疫苗候選株的研發(fā)，包括已表明對SARS和MERS的冠狀病毒有效的方法；利用現(xiàn)有疫苗制備方法，研發(fā)針對SARSCoV-2的疫苗：NIAID正在使用之前開發(fā)的疫苗平臺，對SARS-CoV-2疫苗候選株進行快速評估，目前已形成幾種有希望的策略，包括使用重組刺突蛋白、黑猩猩腺病毒疫苗載體、病毒樣顆粒和減毒活病毒來進行疫苗接種，還有一些新型疫苗候選株的研究，此類疫苗在整個生命周期內(nèi)（包括老年階段）都將保持有效。

目標2是開發(fā)關(guān)鍵的檢測方法和試劑，推進疫苗的研制。目前，我們需要適當?shù)墓ぞ撸瑏泶_定最有希望的疫苗候選株，并盡快推進先導(dǎo)候選疫苗的開發(fā)。為了加速疫苗研制，NIAID正努力建立SARS-CoV-2病毒的主病毒原種以及其他試劑，它們對于開發(fā)SARS-CoV-2免疫分析、開發(fā)鑒定SARS-CoV-2的定量檢測、開發(fā)定量SARS-CoV-2特定酶聯(lián)免疫吸附測定、開發(fā)病毒特定中和檢測、開發(fā)SARS-CoV-2病毒載量的定量測定極為重要。

目標3是通過佐劑的表征與開發(fā)，推進疫苗的研發(fā)。佐劑作為疫苗成分，可通過誘導(dǎo)長期的保護性免疫力來提高疫苗效力。選擇適當?shù)淖魟茄兄瓢踩行б呙绲年P(guān)鍵。NIAID正在與多個合作者共同努力，為研究界提供佐劑，以用于SARSCoV-2疫苗候選株。這些佐劑正處于不同的研發(fā)階段，其中一些化合物可特別提高老年人的疫苗效力，或調(diào)節(jié)宿主對保護性反應(yīng)的免疫性，同時限制或防止有害的炎性反應(yīng)。

結(jié)論

新型冠狀病毒的突然出現(xiàn)和在全球的快速傳播，給公共衛(wèi)生帶來了嚴峻的挑戰(zhàn)。為了應(yīng)對這一挑戰(zhàn)，NIAID正在集中其大量的專業(yè)人員和相關(guān)資源，努力促進醫(yī)療對策的開發(fā)，包括診斷、治療方法和疫苗。由此得來的發(fā)現(xiàn)不僅有助于緩解當前的疫情，而且也將為未來新出現(xiàn)的傳染病的預(yù)防、診斷和治療提供信息。

一項全面的策略，需要政府、學(xué)術(shù)界、私營部門和社區(qū)組織之間的協(xié)調(diào)努力。《COVID-19研究戰(zhàn)略規(guī)劃（2020—2024）》確定了NIAID使命范圍內(nèi)的COVID-19研究領(lǐng)域，并概述了研究的重點和目標。這一戰(zhàn)略規(guī)劃以眾多其他國家的努力為基礎(chǔ)，代表著美國多個政府機構(gòu)的承諾，將致力于提高COVID-19研究和發(fā)現(xiàn)工作的協(xié)調(diào)性，改善醫(yī)療對策的制定。

資料來源 NIAID