促炎細胞因子對心力衰竭患者心肌重構的影響研究

張茂文 孫書杰

摘 要：心力衰竭是各種疾病導致心臟結構或功能異常而引起的一種復雜臨床綜合征。在心力衰竭過程中，心臟大小、形態、組織結構和功能狀態都經歷了一個模式改建的病理生理過程即心肌重構。近些年的研究證明，所有有核細胞都可以在不同的刺激損傷下合成一系列炎癥介質，包括心肌組織。當炎癥因子高濃度表達時會出現左室功能進展性失常、心肌重塑、肺水腫及心肌病。所以，心臟本身產生的和血液循環中的炎性相關因子可導致心臟損傷。

關鍵詞：心力衰竭;心肌重構;促炎細胞因子

引言

許多研究表明，炎癥反應是引起心力衰竭發展及患者最終死亡的潛在重要因素，相關炎癥細胞因子通過對心臟和外周循環的有害效應，促進了心力衰竭的發展。研究發現心力衰竭的許多臨床表現和特征都是由炎癥因子的生物學效應引起的。這里需要強調的是，細胞因子本身不會引起心力衰竭，但是由于某種原因引起細胞因子的過表達會參與心力衰竭疾病的進展。促炎細胞因子可能作為一種生物學機制，使心力衰竭惡化。促炎細胞因子所發揮的效應之一是介導心肌收縮力，降低左室功能。此外，炎癥介質在心肌重塑的過程中發揮著重要的作用，這其中包括引起心肌細胞肥大、胚胎基因表達改變、細胞外基質降解以及介導心肌細胞凋亡[1]。炎癥介質還可以通過和腎素-血管緊張素系統等相互作用，引起心肌重塑，加重心衰。

1. 腫瘤壞死因子-α

腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）屬于TNF家族，在心力衰竭中通過與TNFR1受體結合，既有負性肌力作用又能刺激心肌細胞肥厚和凋亡。隨著血漿TNF-α濃度的升高，心源性惡病質的程度也隨之加重[2]，還有研究表明TNF-α輸注或心臟TNF-α過表達可造成動物模型的心肌肥厚，同時出現心肌細胞凋亡、不良心室重塑和心臟收縮功能障礙[3]。心力衰竭中TNF-α激活心肌死亡的通路如下[3]：TNF-α與TNFR1受體的同源三聚體結合，通過死亡結構域募集蛋白，形成死亡誘導信號復合物（death inducing signaling complex， DISC）。這引起半胱天冬酶8（caspase8）的分裂和激活[4]，進而剪切并活化半胱天冬酶3（caspase3）?；罨腸aspase3裂解細胞基質，引起細胞凋亡。腫瘤壞死因子樣凋亡誘導物（TNF-like weak inducer of apoptosis， TWEAK）是TNF超家族配體的一員，它除了能夠激活TNF-α/TNFR1通路間接誘導細胞凋亡，還有促炎作用，促進心肌間質膠原蛋白的合成和沉積。有研究表明TWEAK過表達，可引起左室擴張、左室纖維化、心功能失常，并增加了小鼠的死亡率[5]。

2.單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）

趨化因子通過與G蛋白偶聯的跨膜受體相互作用而發揮效應，這種受體稱為趨化因子受體，位于靶細胞表面，趨化因子的過度激活可引起炎癥反應，并導致細胞死亡和組織損傷。研究表明MCP-1在紐約心臟病學會（NYHA）心功能分級為IV級的患者中表達水平最高[6]。MCP-1作為一種促炎趨化因子，產生與損傷或接觸其他細胞因子的反應，這些細胞因子包括TNF-α和ATII，可以將炎癥細胞募集到心臟中，而這些炎癥細胞在心力衰竭的疾病發展中發揮了重要作用。內皮細胞、浸潤細胞和心肌細胞都會出現MCP-1表達。MCP-1通過其對單核細胞和巨噬細胞的有力趨化作用而影響心力衰竭發生。MCP-1除了促使心肌中炎癥細胞浸潤外，還可通過其它機制影響心肌重構。MCP-1誘導ICAM-1和其它細胞因子，包括IL-6和IL-8、金屬蛋白酶（MMPs）、轉化生長因子-β（TGF-β）表達[7]。MCP-1可通過增加單核細胞活性氧（ROS）的產生而誘導氧化應激。心力衰竭患者MCP-1水平越高，則ROS也越高[8]。實驗研究證明，轉基因鼠MCP-1過度表達可引起心肌炎和心力衰竭。壓力和容暈負荷過度增高的心力衰竭模型中，MCP-1表現均上調[9]。一項研究顯示，血漿MCP-1水平與左心室射血分數（LVEF）呈負相關。無論何種病因的心力衰竭，其血漿趨化因子都增高[10]。

參考文獻

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