腦淀粉樣血管病相關炎癥的臨床診斷

杜彬彬 秦偉偉 賀 爽 楊阿莉 張杰文 陳 帥△

1)南陽市第二人民醫院，河南 南陽 473000 2)河南省人民醫院(鄭州大學人民醫院) 河南大學臨床醫學院，河南 鄭州 450003

腦淀粉樣血管病(cerebral amyloid angiopathy，CAA)是由β淀粉樣蛋白在腦皮質及軟腦膜動脈沉積所致的一種腦小血管病，常見于老年人。主要臨床表現為反復腦葉出血、認知障礙、短暫性局灶性神經癥狀發作等[1-4]。CAA主要影像異常包括腦葉出血、腦微出血、腦凸面蛛網膜下腔出血/皮質表淺鐵沉積、微小梗死、腦白質疏松等。近年來，有研究探討了腦組織病理確診的CAA患者的血管炎癥情況，發現少數病例血管周圍或血管壁存在單核細胞和多核巨細胞聚集等炎性反應。血管壁Aβ的沉積可促發單核吞噬細胞相關的免疫應答，引起血管壁和或血管周圍炎性反應[5-7]。存在血管周圍炎性表現的CAA患者的臨床表現主要為亞急性認知障礙，且頭顱MRI呈現特殊的白質異常，對免疫抑制治療反應良好。伴血管炎癥的CAA患者的臨床影像特點有別于經典CAA臨床和影像表現，據此提出腦淀粉樣血管病相關炎癥(cerebral amyloid angiopathy-related inflammation，CAA-RI)這一概念，迅速得到廣泛重視[8]。作為CAA的一個少見臨床亞型，目前CAA-RI相關的病例報道和研究不多[9]，國內相關報道較少，也無標準治療方案。本研究對一組CAA-RI患者的臨床、影像和輔助檢查資料進行總結分析，探討CAA-RI診斷的要點。

1 資料與方法

1.1研究對象收集2016-07-2018-07在河南省人民醫院神經科診治的10例CAA-RI患者，其中男4例，女6例；起病年齡48～84(65.9±9.4)歲；基礎疾病：合并高血壓6例，合并甲狀腺良性結節手術史1例，合并乙肝后肝硬化失代償1例，合并血小板減少癥1例。無糖尿病患者，無頭顱外傷及神經外科手術患者。10例患者均無自發性腦出血家族史、認知障礙疾病家族史。本研究CAA-RI的診斷參考2016年AURIEL等[10]修訂的CAA-RI新診斷標準，所有患者均符合臨床診斷(probable diagnosis)標準：(1)年齡>40歲；(2)至少存在一項以下臨床表現：頭痛、意識水平減退、行為改變、局灶性神經體征、癲癇，這些臨床表現非急性顱內出血所致；(3)頭顱MRI見單發或多灶白質高信號病變(皮質、皮質下或深部白質)，白質病變延伸至皮質下白質；非對稱性并非由既往顱內出血所致；(4)至少存在一處皮質皮質下出血性病變：腦出血、腦微出血、皮質表面鐵沉積；(5)排除腫瘤、感染及其他病因。

為了對影像表現類似的其他疾病進行鑒別，本研究中所有患者均完善了如下相關檢查：胸部CT、腹部彩超、血常規、血生化、腫瘤指標、葉酸、維生素B12、自身抗體譜、ANCA印跡譜、甲狀腺功能和過氧化物酶抗體、副腫瘤抗體、自身免疫性腦炎抗體六項檢測等。主要鑒別診斷疾病包括原發性中樞神經系統血管炎、急性播散性腦脊髓炎、可逆性腦后部白質腦病、腦膠質瘤病/膠質瘤等[10]。

1.2研究內容(1)臨床資料：主要收集包括患者一般資料、起病形式、首發癥狀、臨床表現、影像學異常、診治經過及隨訪情況，以及既往基礎病史、腦出血或認知障礙家族史、頭顱外傷手術史等。(2)神經影像：所有患者均在我院完成頭顱MRI平掃及增強檢查。MR采集用3.0T Siemens或GE超導MR 掃描儀。掃描序列包括軸位T1WI、T2WI、FLAIR、DWI、ADC、SWI及增強掃描(軸位、矢狀位)。對患者頭顱MRI進行如下分析：(1)腦白質病變的特征；(2)CAA相關出血影像特征；(3)受累部位分布及其他特征。

2 結果

2.1臨床表現急性起病者2例，亞急性起病者5例，慢性起病者3例。入院前病程最短1 d，最長10 a。出現認知障礙者8例(80%)，頭痛5例(50%)，精神行為異常4例(40%)，局灶神經缺損體征5例(50%)，癲癇3例(30%)，頭暈惡心3例(30%)。局灶神經缺損體征包括失語、失讀、失認等。最常見臨床癥狀為認知障礙，癲癇較為少見。

2.2頭顱MRI異常(1)典型CAA出血影像特征的出現情況：腦皮質出血2例(20%)，腦微出血10例(100%)，皮質表面鐵沉積2例(20%)。每例微出血數目在數十個到上百個不等。腦微出血均為皮質微出血。(2)腦白質病變信號特征：T2WI高信號者9例(90%)，FLAIR高信號者10例(100%)，病變處DWI等高信號者4例(40%)，ADC高信號者9例(90%)。皮質和白質受累模式者6例(60%)，皮質下白質(U型纖維)受累10例(100%)。(3)其他特征：對稱性：1例為單側受累，其余9例雙側受累，以非對稱受累為主。強化效應：2例患者頭顱MRI呈現強化效應，1例為腦膜強化，1例為腦實質強化。FLAIR白質病變區域和SWI微出血病變區域一致者4例，不一致者6例。3例患者在白質病變區域外伴單發或多發DWI高信號，符合微小腦梗死。典型病例見圖1。

2.3診治經過10例CAA-RI患者急性期均給予劑量不一的糖皮質激素治療，首次治療臨床有效9例，影像學白質病變緩解10例。確定診斷后平均隨訪1.2 a，1例復發，隨訪期內無死亡患者。

3 討論

CAA相關認知功能障礙和癡呆認識已較多，腦影像學研究證實，微出血、微梗死和白質病變等和認知功能障礙有關[11-12]。但近年來CAA相關的另外一種起病相對較急的認知障礙亞型受到極大的關注，即腦淀粉樣血管病相關炎癥(CAA-RI)。典型的CAA相關性炎癥主要影響老年人，臨床表現為急性至亞急性的認知功能減退、頭痛、行為改變、癲癇及局限性神經功能癥狀。典型的MRI表現為符合血管源性水腫的腦白質病變。因其對免疫抑制治療(如大劑量的皮質類固醇、環磷酰胺)效果顯著，提高對其識別十分重要[13]。

本組患者性別、年齡與國外報道無異。目前，國內外報道的病例發病年齡均在40歲以上，符合腦淀粉樣血管病發病的年齡相關性。如遇到類似CAA-RI影像學表現，但發病年齡很年輕，一般不考慮CAA-RI診斷。10例CAA-RI患者中，急性起病、亞急性起病和慢性起病者均有，病程變異也很大，提示CAA-RI的復雜多樣性。局灶神經缺損體征包括失語、失讀、失認等?；仡檱馕墨I的報道的CAA-RI的臨床表現變異也較大，但總體上以認知障礙和行為異常為最常見，局灶體征和頭痛的發生率則差異很大[5]。本組病例最常見臨床癥狀為認知障礙，此與國外報道類似。不同之處為本組病例頭痛表現較多。又因CAA-RI的臨床癥狀多樣化，可輕可重，推測其實際發病率應比目前認為的高(無癥狀或輕微癥狀的CAA-RI患者未必就診)。

圖1 1例CAA-RI患者治療前、后影像 治療前T2WI(A)和FLAIR(B)見非對稱性多發額顳頂葉白質病變，伴皮質下白質(U型纖維)受累，DWI呈等信號(C)，ADC為高信號(D)；SWI序列(E)見皮質多發微出血灶，T1增強(F)見硬腦膜局限強化；小劑量激素治療1月后復查見白質病變明顯緩解(G)，頭顱MRA未見異常(H)Figure 1 Image of one CAA-RI patient before and after treatment Before treatment，T2WI (A) and FLAIR (B) sequences showed asymmetric multiple frontotemporal white matter lesions involving subcortical white matter (U-fibers).These lesions were isointense on DWI sequence(C)，and hyperintense on ADC sequences(D).In SWI sequence (E)，multiple microbleeds were found in cortex，T1 enhancement (F) showed local enhancement of dura.After one month of low dose glucocorticoid treatment，the white matter lesions relieved significantly (G)，normal brain MRA (H)

在影像表現上，本組病例典型CAA出血影像特征以腦微出血最為常見。腦白質病變信號特征上，皮質下白質(U型纖維)均受累。白質病變對稱性上以非對稱受累為主，極少數伴強化效應。FLAIR白質病變和SWI微出血病變區域一致者30%。DWI上多數可見散在多發的腔隙，呈黑洞樣或外白內黑樣，而在其他序列不明顯，提示微出血。因SWI多數情況并非常規序列，在平掃中DWI能很大程度上提示微小出血，進而在白質病變中提示CAA-RI[14]。

2011年CHUNG等[8]對72例Aβ相關性血管炎患者的臨床資料進行總結分析，并首次提出該病診斷標準。鑒于CAA-RI對免疫抑制治療的良好反應，如何在疾病早期通過無創手段更早的診斷和治療是臨床醫生面臨的挑戰。2016年AURIEL等在以往標準的基礎上提出了基于臨床和影像的“很可能的CAA-RI”診斷新標準。2016年標準與2011年標準一脈相承，仍然突出影像上具備白質病變+CAA相關出血這一特征組合。2016年修訂標準的主要變化仍在影像上，即對白質病變和CAA出血特征進行了修訂。2011年的標準中MRI白質病變要求為：可見散在或融合的T2WI/FLAIR高信號灶，這些病灶常具有以下特點：(1)多為不對稱性；(2)可伴占位效應；(3)可有軟腦膜及腦實質強化。2016年標準修改為單發或多發白質高信號病灶，非對稱性并延伸至皮質下白質，非對稱病灶并非既往顱內出血所致，核心要點為白質病變累及皮質下白質(U型纖維)。根據更多的病例觀察，2011年標準中白質病變的占位效應和軟腦膜及腦實質強化在診斷和鑒別診斷中意義不大，2016年標準予以取消。

隨著CAA-RI研究的深入，越來越多的不典型病例陸續被報道，主要為影像學不典型或臨床癥狀輕微的病例[9，10，15-17]。不典型的CAA-RI更增加了CAA-RI診斷難度，在沒有組織病理情況下，容易誤診。目前診斷標準主要針對白質病變和微出血這一類患者，可能會漏診不典型CAA-RI。

CAA-RI患者臨床表現輕于影像學表現，臨床癥狀上以認知障礙最為常見，頭痛發生率較國外高，臨床表現多樣化，無診斷特異性。頭顱MRI上特征性白質病變合并CAA相關出血影像特征為診斷核心。