動態腦電圖輔助指導神經外科術后預防性抗癲癇藥物減停的價值

武躍輝 單 嶠 李培棟 高東海 王新軍

鄭州大學第五附屬醫院，河南 鄭州 450052

癲癇發作是神經外科術后常見并發癥之一，目前對于術后患者常規給予預防性抗癲癇藥物，且一般在術后2周后逐漸停藥[1]。但多項回顧性報道提示[2]，相當比例神經外科術后患者停藥后可見無明顯誘因癲癇發作，甚至出現多次持續發作，嚴重影響術后康復進程及遠期預后。腦電圖(EEG)是癲癇臨床診斷治療依賴主要檢查手段之一，但采用該方法能否用于神經外科術后抗癲癇藥物預防性應用過程中減停指導仍無明確定論[3]。以往有學者報道采用常規腦電圖(REEG)監測，但存在記錄時間較短、無明顯睡眠時相等缺點，使得癲癇診斷陽性率不足30%，難以滿足臨床需要。而本次研究采用動態腦電圖(AEEG)檢測時間長達24 h，可用于多種狀態腦電信號監測，診斷陽性率基本可達80%以上[4]。

本次研究回顧性分析鄭州大學第五附屬醫院2013-01—2018-12收治的神經外科術后預防性抗癲癇藥物減停后發作患者121例及同期未發作患者145例的臨床資料，探討AEEG輔助指導神經外科術后預防性抗癲癇藥物減停臨床價值，旨在為臨床診治工作提供更為準確電生理證據。

1 資料與方法

1.1臨床資料選取鄭州大學第五附屬醫院2013-01—2018-12收治的神經外科術后預防性抗癲癇藥物減停后發作患者121例及同期未發作患者145例。納入標準：(1)順利完成神經外科手術；(2)圍手術期均未出現癲癇發作；(3)病變部位位于額區、頂區及顳區；(4)停藥前后均行AEEG檢查；(5)年齡18～85歲；(6)均嚴格遵醫用藥；(7)抗癲癇患者及家屬簽署知情同意書。排除標準：(1)原發或難治性癲癇；(2)顱內感染；(3)再次出血；(4)無法完成AEEG檢查；(5)隨訪期間疾病復發；(6)妊娠、哺乳期女性；(7)臨床資料不全。

發作組中男81例，女40例；年齡18～82(58.71±4.29)歲；病因：顱內腫瘤64例，腦血管疾病38例，外傷19例；病變部位：額區67例，頂區36例，顳區18例。未發作組中男101例，女44例；年齡20～79歲，年齡(59.20±4.71)歲；病因：顱內腫瘤77例，腦血管疾病50例，外傷18例；病變部位：額區72例，頂區53例，顳區20例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。其中發作組中全身性發作25例，部分性發作96例。

1.2抗癲癇藥物方案入選患者均于術前3 d開始服用抗癲癇藥物，如所用藥物為丙戊酸鈉，則術前口服15 mg/kg，每天分2次口服，術前行血藥濃度監測，術后15 mg/kg靜滴3～5 min，維持血藥濃度在50～100 mg/L，2 d后改為口服，劑量與術前相同。如所用藥物為苯妥英鈉，則術前口服10 mg/kg，分3次口服，術前行血藥濃度檢測，術后5 mg/kg靜滴，2 d后改為口服，劑量與術前相同。用藥均維持至術后1個月，用藥期間若發生嚴重不良反應則終止用藥，改用其他抗癲癇藥。

1.3檢測方法AEEG監測采用美國尼高力動態腦電圖，電極放置依據國際標準10-20系統，包括Fp1/Fp2、O1/O2、F3/F4、C3/C4、P3/P4、T3/T4、T5/T6及F7/F8，必要時增加Sp1/Sp2。乳突參考電極記錄并根據需要改變導聯方式，具體參數設置為0.5～30 Hz，30 mm/s，7.5 μV/mm。

1.4觀察指標[5]清醒安靜閉目狀態下完成慢波分析，在其數量最集中區域選取5 min腦電圖，具體類型：R型指θ波數量<25%；R-M型指25%<θ波數量<50%；M型指θ波數量>50% 或δ波數量<20%；M-L型指20%<δ波數量<50%；L型指δ波數量>50%；對于θ波和δ波同時存在時以δ波為主。慢波出現方式包括：S型指在背景中散在出現，存在慢波普遍性異常；F型指異常波主要在同側相鄰1～3個導聯；P型指雙側或單側各導聯同步出現，波幅較背景增加≥1倍；如同時出現多種類型則以比重最大形式為主。

睡眠狀態下檢測從α活動解體到頂尖波及睡梭波出現過程中棘尖波發生情況，根據數量最集中地方棘尖波量差異分型，具體包括：NS型指20 min內未見明顯棘尖波；RS型指20 min內<4個棘尖波；MS型指20 min內>4個，但10 s內<1個棘尖波；LS型指10 s內>1個棘尖波。

腦電圖波形分析由兩名高年資中級及以上臨床醫師共同判定，如存在爭議則共同討論后形成統一意見。

2 結果

2.12組慢波發生情況比較發作組治療后R型、R-M型及S型比例均顯著低于未發作組(P<0.05)，M型、M-L型、L型及P型比例均顯著高于未發作組(P<0.05)。見表1。

2.22組棘尖波發生情況比較發作組患者腦電圖NS和RS比例均顯著低于未發作組(P<0.05)，腦電圖MS和LS比例均顯著高于未發作組(P<0.05)。見表2。

2.3病情控制組和未控制組腦電圖波形比較病情控制組患者腦電圖NS和RS比例均顯著高于病情未控制組(P<0.05)，腦電圖MS和LS比例均顯著低于病情未控制組(P<0.05)。見表3。

表1 2組慢波發生情況比較 [n(%)]

表2 2組棘尖波發生情況比較 [n(%)]

表3 病情控制組和未控制組腦電圖波形比較 [n(%)]

3 討論

流行病學報道[6]，開顱術后癲癇發作比例4%～35%，如何有效防治神經外科術后癲癇發作越來越受到醫學界的關注。AEEG近年來開始被大量應用于癲癇臨床診療，其中局灶性慢波和棘尖波能夠反映非特異性神經功能損傷、癇樣放電，與癲癇發作密切相關[7]。已有研究證實[8]，停藥前腦電圖異常是癲癇復發獨立危險因素，亦有反對觀點，但納入人群主要為小兒或難治性癲癇[9]。目前對于神經外科術后患者能否能夠采用AEEG檢查指導預防性抗癲癇用藥證據尚不充分，且有關慢波、棘尖波及癲癇發作間相關性報道較少。

本次研究中，發作組治療后R型、R-M型及S型比例均顯著低于未發作組(P<0.05)，M型、M-L型、L型及P型比例均顯著高于未發作組(P<0.05)，腦電圖NS和RS比例均顯著低于未發作組(P<0.05)，腦電圖MS和LS比例均顯著高于未發作組(P<0.05)，提示神經外科術后停藥發作患者腦電波以M型慢波、P型慢波及MS型棘尖波為主，而未發作患者中則多見R型慢波、S型慢波及RS型棘尖波，故M型慢波、R-M型慢波、R型慢波、P型慢波、MS型棘尖波及RS型棘尖波均可作為患者抗癲癇停藥后復發高危腦電圖指征。

神經外科術后患者因手術過程中對腦組織牽拉及雙極電凝損傷等，導致術后腦組織出現缺血缺氧、水腫等繼發性病理損傷，進而誘發術后局灶性和結構性損傷[10]。而腦電圖慢波能夠反映非特異性神經元損害，故術后患者均可檢測到程度不一慢波異常[11]。已有研究顯示[12]，慢波異常程度、癇樣放電與術后腦組織損傷程度密切相關；其中背景慢波增多可導致棘尖波更易誘發癲癇發作，即慢波能夠有效增強癲癇易感性；而這一現象可能與慢波降能夠低癲癇發作閾值，提高癇樣放電傳導速率密切相關。本次研究中，發作組治療后M型、M-L型及L型比例均顯著高于未發作組(P<0.05)，進一步證實神經外科術后慢波數量與癲癇發作密切相關。

除慢波數量外，神經外科術后停藥發作患者與未發作患者慢波出現形式方面亦存在差異。本次研究中發作組治療后P型比例顯著高于未發作組(P<0.05)，提示P型是患者停藥癲癇發作高危波形。研究顯示[13]，腦電圖正常患者癲癇復發率不足20%，而腦電圖呈現為陣發性異常患者癲癇復發率達30%；此外，存在陣發性活動特別是額葉區域存在者往往具有更高癲癇發作風險。另有研究顯示[14]，多種原因引起神經元受損后可刺激皮層神經元發生異常電活動，可在向周圍鄰近組織傳遞同時引起丘腦非特異性核團短暫EPSP發生，最終導致整個神經元網絡同步爆發。此類神經環路反復振蕩被認為是引起爆發性慢波發生的關鍵誘發因素，這一結論亦與本次研究證實P型慢波是停藥癲癇發作高危波形結果相符。

有關棘尖波及癲癇形成實驗的研究證實，在模型動物及顳葉癲癇患者自發性癲癇發作往往可監測到間期棘波出現，同時間期棘波動態變化還能夠作為癲癇發作預測生物學標志之一[15]。本次研究中，發作組患者腦電圖MS和LS比例均顯著高于未發作組(P<0.05)，符合以往研究結論。

本次研究中病情控制組患者腦電圖NS和RS比例均顯著高于病情未控制組(P<0.05)，患者腦電圖MS和LS比例均顯著低于病情未控制組(P<0.05)，提示再次用藥后病情控制患者棘尖波由LS型改為RS型比例增加，而未控制組則比例減少，其中未控制患者往往可檢測到大量棘尖波存在，進一步說明棘尖波數量與臨床發作間關系。而一項針對顳葉內側癲癇及棘尖波數量研究提示，棘尖波和癲癇發作基本同時存在，且棘尖波量越多則癲癇發作越頻繁，海馬組織萎縮程度越嚴重，臨床預后相對較差。

本次研究亦存在一定不足：(1)本次研究屬于回顧性研究，可能存在選擇偏倚；(2)未對病因進行分組分析，且為半定量性研究。在后續研究中可采用定量腦電圖方法進一步分析腦電圖波形，從而更準確提高抗癲癇用藥減停指導準確性。

AEEG用于神經外科術后預防性抗癲癇藥物減停指導具有一定臨床價值，其中存在M型慢波、M-L型慢波、L型慢波、P型慢波、MS型棘尖波及LS型棘尖波者停藥后出現癲癇發作風險更高。