以α7煙堿型乙酰膽堿受體為靶點的阿爾茲海默癥顯像劑研究進展

高 航，王淑霞，張華北

放射性藥物教育部重點實驗室，北京師范大學 化學學院，北京 100875

阿爾茲海默癥(Alzheimer’s disease,AD)，又稱老年癡呆癥，是一種中樞神經系統退行性疾病。AD在臨床初期表現主要有思維和記憶力下降，無法形成近期記憶并伴有認知障礙等。自AD發現以來，發病患者在全球范圍內持續增長。據2015年統計，全球共有4 700多萬人發病，預計至2045年，將有1.31億人患病[1-4]。在2018年發布的報告中顯示，AD患者在2050年將達到1.52億左右[5]。

1 阿爾茲海默癥發病機制及相關靶點研究

除去遺傳問題外，國內外學者發現了諸多AD潛在證據，形成的學說主要有Aβ沉積假說、tau蛋白過度磷酸化導致神經纖維纏結(neurofibrillary tangles,NFTs)、谷氨酸受體學說、乙酰膽堿(acetylcholine, ACh)的缺乏、神經炎癥導致小膠質細胞行為異常為主的氧化應激學說、炎癥學說等、晚期糖化終產物(advanced glycation end products,AGEs)導致的腦細胞損傷等。

在20世紀70年代，病理學家通過對已經死亡的AD患者大腦解剖發現，AD患者死亡后大腦內膽堿能神經系統普遍存在損傷，例如神經突觸丟失、乙酰膽堿減少、膽堿乙酰基轉移酶(choline acetyltransferase,ChAT)下調等。膽堿能學說來源于AD晚期患者，研究人員觀察到AD晚期患者大腦各部膽堿乙酰基轉移酶活性下降，乙酰膽堿減少，同時神經末梢對ACh攝取、釋放也相應減少；膽堿神經軸突出現形態異常，進而NFTs出現[6]。在此，本文就Aβ假說、tau蛋白學說及膽堿能學說做重點討論。

1.1 Aβ假說

(1) β淀粉樣蛋白沉淀與AD

AD諸多標志性特征中，Aβ斑塊一直被認為是診斷AD的標志物之一。該學說認為，正常生理環境下，在腦內的Aβ處于動態平衡狀態，過量積累的Aβ42會造成神經炎癥反應，并可以引起突觸損傷、神經細胞死亡等，最終導致AD的發生，該學說被稱為“淀粉樣蛋白假說”[7-8]。

有多篇報道[9-16]指出，Aβ蛋白會與α7 煙堿型乙酰膽堿(nAChR)結合而破壞其功能。Wang等[9]于2000年首先發現，在散發性AD患者腦切片中，Aβ1-42與α7 nAChR以共聚物形式存在。研究人員還發現，Aβ12—28與同源亞基α1、α3、α4、α8、β2 nAChR無明顯結合，與α7 nAChR的結合屬于特異性，并且已通過體外免疫沉淀和蛋白印跡于以證實。在隨后的體外競爭結合試驗中，研究人員發現甲基牛扁堿(methyllycaconitine,MLA)和銀環蛇毒素(α-bungarotoxin,α-bgt)可以作為競爭性配體與Aβ1—40蛋白進行競爭[10]。Soderman等[11]在2008年通過對APPSwe/PS1ΔE9轉基因小鼠研究發現，Aβ蛋白與α7 nAChR有直接結合。而Pettit等[12]通過對大鼠海馬區腦切片研究表明，經過與Aβ1—42孵育后，突觸后電流傳導發生了降低，且α7 nAChRs與其同源受體開放概率下降。綜合其他幾項電生理學研究表明，Aβ蛋白會對α7 nAChRs造成破壞，導致受體抑制和神經毒性[13-16]。

(2) 針對β淀粉樣蛋白的藥物研發情況

首當其沖的是抑制Aβ蛋白合成的藥物，即β-分泌酶(β-site APP-cleaving enzyme, BACE1)抑制劑。在早期BACE抑制劑研制中，由于生物利用度低、血腦屏障透過性差、肝腎毒性等原因，并沒有適宜成藥的化合物。近來，由阿斯利康和禮來制藥公司聯合開發的口服BACE1抑制劑Lannaecestat(AZD3293)已完成Ⅰ期臨床試驗，正在進行臨床Ⅱ期研究[17-18]。

γ-分泌酶抑制劑(γ-secretase inhibitor)是攻克AD的另一種嘗試。類似于β-分泌酶抑制劑，早期的嘗試均以不良反應告終。第二代作用于分泌酶的藥物為γ-分泌酶調節劑(γ-secretase modulators,GSM)，其機理為改變酶活性而非抑制。在經歷諸多失敗后，衛材集團研發了E2012及改良化合物E2212，E2212已完成Ⅰ期臨床。臨床數據表明E2212安全性較好，受試者體內Aβ斑塊有所減少[19]。

針對Aβ蛋白的還有Aβ聚集抑制劑、Aβ抗體等。近幾年靶向于Aβ蛋白的單克隆抗體成為研發重點，例如用于免疫療法清除斑塊的Affitope AD02、ACI-24和UB-311等[20]，以及代號為gantenerumab、crenezumab、ponezumab和GSK933776A的單克隆抗體。在免疫療法和單克隆抗體以及疫苗中，尚未篩選到具有滿意效果的化合物或抗體。

2014年，包括楊森(Janssen-Cilag)和輝瑞(Pfizer)在內的多家研究機構聯合公布了Bapineuzumab的Ⅲ期臨床結果，結果顯示，Bapineuzumab并沒有改善阿爾茨海默病患者的臨床預后，部分患者甚至出現了腦水腫等不良反應[21]。同樣，2014年和2018年利來(Lilly)公司公布了兩項Solanezumab的臨床試驗失敗結果[22-23]。2018年Solanezumab 的失敗被認為是Aβ蛋白學說的重大打擊。2019年3月，渤健(Biogen)公司宣布停止代號為aducanumab的單克隆抗體Ⅲ期臨床研究。對1 748名患者經過18個月的統計學研究表明，并沒有達到預期治療指標[24]。在名為EMERGE和ENGAGE的臨床研究終止后，2019年10月渤健公司最新公布的分析結果表明，對更大的數據組統計表明，高劑量組在給藥78周時臨床癡呆評分(CDR-SB)較基線有了下降，但也有分析認為是由于安慰劑組下降導致的，進一步研究結果有待發表[25]。

1.2 tau蛋白學說

(1) tau蛋白學說及相關治療手段

tau蛋白是一種微管相關蛋白，在體內高度可溶。tau蛋白主要分布于軸突中，并能與微管相結合，穩定微管的結構。在AD患者腦中，tau蛋白異常磷酸化，使之失去與微管的結合能力，形成對螺旋絲狀結構(paired helical filament, PHF)并破壞了軸索流[26]。進一步研究表明，蛋白磷酸酶2A(protein phosphatase 2A, PP2A)以及糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase 3β,GSK-3β)可以直接或間接調節tau蛋白磷酸化的程度，因此針對tau蛋白的藥物主要有以下幾個方向：抑制tau蛋白過度磷酸化、抑制tau蛋白聚集、增強tau蛋白清除以及微管穩定劑[27-28]。

(2) 針對tau蛋白的新藥研發情況

目前，大多數針對tau蛋白的抗AD藥物仍處于臨床前研究階段，只有少數已經進入臨床試驗。對于調節tau蛋白磷酸化的藥物方面，以GSK-3β抑制劑為靶標的藥物是當下研究熱點。代號為Tideglusib(NP-031112)是目前唯一進入臨床Ⅱ期、用于治療AD和進行性核上性麻痹的化合物。實驗結果表明，NP-031112可以減少tau蛋白過度磷酸化，并能輕微緩解AD患者腦容量的減少[29-32]。

在針對已經解離的內源tau蛋白方面，亞甲藍(methylene blue,MT)是第一代抑制tau聚集的藥物，并在隨后的臨床Ⅱ期試驗中表現出了對受試者認知功能的改善，但頻發的副作用和不良反應阻礙了其進一步發展[33]。隨后研究人員開發了第二代tau蛋白聚集抑制劑TRx0237(LMTM)mesylate。相比第一代抑制劑，LMTM有更好的藥代動力學性質，但2016年完成的Ⅲ期臨床試驗數據表明LMTM在輕至中度AD患者群體的藥效有待商榷[34]。在清除腦內tau蛋白方面，研究人員試圖通過主動免疫療法促進AD患者自身清除體內過度磷酸化的tau蛋白。AADvac1和ACI-35兩種活性肽疫苗已經相繼進入了Ⅰ期臨床[35-36]。

微管穩定劑是研究人員對解決AD患者體內tau蛋白解離的另一種嘗試。研究人員發現紫杉醇可以防止微管破壞，但在隨后進行的體內實驗中發現其毒副作用明顯，不能用于臨床研究。通過對紫杉醇進行結構修飾，研究人員得到了具有良好血腦屏障透過能力的紫杉醇衍生物TPI287，并已進入Ⅰ期臨床[37]。

1.3 膽堿能學說

(1) α7煙堿型乙酰膽堿受體與阿爾茲海默癥

乙酰膽堿作為一種興奮性神經遞質，廣泛分布于中樞及外周神經系統。乙酰膽堿受體分為神經元型(α2—α10和β2—β4)以及肌肉型(α1、β1、γ、δ和ε)。在人腦中，含量最多的為α4β2以及α7受體。其中，α7煙堿型乙酰膽堿受體屬于配體門控離子通道受體，由5個α7單體組裝而成。α7 nAChR功能、分布和數量與多種退行性神經疾病密切相關，有望成為早期診斷和評估AD等疾病治療效果的熱門靶點[38]。

據研究表明，煙堿型乙酰膽堿與諸多神經異常相關，例如阿爾茲海默癥、精神失常等[39-44]。進一步研究表明，激活α7 nAChR可以有效改善記憶認知功能，而疾病造成的α7 nAChR損傷或丟失，則會導致記憶認知障礙，具體表現為AD、路易體癡呆、唐氏綜合癥或類似癥狀[45]。Blozovski等[46]通過用煙堿型乙酰膽堿受體阻斷劑四甲雙環庚胺分為5、50 μg以及100 μg三個劑量組對健康大鼠研究發現，當nAChR阻斷后，大鼠學習認知能力有了明顯下降，且具有劑量依賴以及年齡依賴效應。基因組學和動物實驗的研究證明了上述觀點。在用α7 nAChR拮抗劑MLA阻斷大鼠基底外側杏仁核、腹側海馬或海馬背側腦區域的α7受體時，大鼠的工作、覓食等認知功能或記憶受到了影響[47-49]。而在另一項動物實驗中，用煙堿特異性激動α7受體，靈長類動物學習能力和記憶能力有了顯著提高[50]。

阿爾茨海默癥的病因之一是膽堿能系統的損傷或缺失，基因敲除實驗結果表明，α7 nAChR亞型缺失的模型小鼠體內突觸前膽堿能神經系統表現出不完整性，影響了小鼠的記憶、學習等認知功能。此外，研究者還發現，皮層和海馬區淀粉樣前體蛋白經過酶的分解作用生成的Aβ小分子肽可與α7 nAChR相互作用形成Aβ-α7 nAChR蛋白復合物[51]，該蛋白復合物聚集在腦中嚴重影響了α7 nAChR的功能，使細胞內膽堿能神經遞質的釋放減少，阻礙細胞間信號的傳遞，從而導致細胞凋亡，使認知功能發揮失常。

Davies等[52]通過用[125I]α-bgt對AD患者人腦研究發現，在AD患者顳中回區域中，α7受體密度相比正常人有了顯著減少。研究人員通過用不同濃度的[125I]α-bgt 進行結合實驗發現，相比正常人，在早老性癡呆和老年性癡呆患者前額葉皮質中，結合位點下降了22.3%。Sugaya等[53]通過用[125I]κ-bgt、[3H]nicotine以及[125I]α-bgt合并研究發現，在AD患者腦額皮質中，煙堿型乙酰膽堿最大結合量有了顯著下降。Hellstrom-Lindahl等[54]研究發現，在AD患者腦中，同源α3、α4受體基因表達與常人無異，而α7 mRNA水平在海馬區和淋巴細胞中有了明顯提高。Guan等[55]通過更細致的免疫印跡實驗研究發現，在AD患者死亡后腦組織中，α7蛋白水平對比正常死亡人群有了明顯降低。研究人員將8名AD患者死亡后腦組織分別用α3、α4、α7、β2抗體進行檢測，并與同年齡死亡人群對照組進行對比。結果表明，在AD患者海馬區，α7蛋白水平降低了36%，而β2亞型蛋白無明顯降低，與Hellstrom-Lindahl[54]所報道的結果一致。

(2) α7煙堿型乙酰膽堿受體相關藥物研發進展

最初研究主要針對于膽堿酯酶抑制劑(AChE inhibitors,AChEI)，隨后開發的相關治療藥物主要分為乙酰膽堿M/N受體激動劑以及α7煙堿型乙酰膽堿受體激動劑。首個美國食品藥品監督管理局(FDA)批準的抗AD藥物，為作用于膽堿酯酶抑制劑他克林[56]。由于他克林半衰期較短，并且肝毒性嚴重，很快退出了市場。多奈哌齊被批準作為他克林的后繼藥物，擁有更好的安全性，患者耐受性良好[57]。多奈哌齊自上市至今，已成為使用最廣泛的抗AD藥物。其他AChEI類藥物還包括利凡斯的明和加蘭他敏等[58]。最新研發的AChEI類藥物為加蘭托斯制藥公司(Galantos Pharma)研發的加蘭他敏前藥Memogain(Gln 1062)[59]。相比加蘭他敏，Memogain生物利用度提高了15倍以上，等劑量效力增強了3～5倍并減少了副作用。Memogain已被批準進行臨床Ⅰ期試驗。這類藥物是通過抑制酯酶活性，控制乙酰膽堿受體底物煙堿的水解速度達到治療作用。

在作用于mAChR靶點方面，由于mAChR乙酰膽堿結合口袋高度保守，并且分化成為M1—M5不同亞型，在配體設計方面存在一定困難。多年來，只有少數幾個M1亞型變構調節劑例如VU0029767、VU0090157以及芐基喹諾酮羧酸(BQCA)具有潛在開發前景[60-62]。除傳統膽堿酯酶抑制劑外，研究人員將重點放在了α7煙堿型乙酰膽堿受體激動劑合成及開發。研究發現，特異性激動α7 nAChRs可以促進許多神經遞質的釋放，并且與AChEI不互相影響。幾種具有潛在治療AD疾病的激動劑已完成臨床Ⅱ期研究。

煙堿型乙酰膽堿配體的最初設計來源于假木賊堿衍生物GTS-21，但其因為選擇性較差，已被淘汰[63]。最新研發的Encenicline(EVP-6124)是一種選擇性α7 nAChRs部分激動劑，處于納摩爾濃度時就有良好的激動效果，并在輕度至中度AD受試者中觀察到了一定效果(圖1)[64]。雖然該藥用于治療精神分裂癥所致認知功能減退的適應癥于2015年6月獲FDA的快速通道認證，但當年9月暫緩了該藥相應的臨床試驗(NCT01969136與NCT01969123)，該藥物的失敗并不是其對阿爾茲海默癥的治療效果達不到預期，而是其在兩項Ⅲ期臨床中出現嚴重的消化道不良反應。

圖1 EVP-6124[64]和ABT-126[65]的結構Fig.1 Chemical structure of EVP-6124[64] and ABT-126[65]

另一個選擇性激動劑是雅培公司開發的ABT-126(圖1)，在單劑量和多劑量研究評估中，ABT-126表現出了良好的安全性和藥代動力學性質，Ⅱ期臨床研究結果表明，ABT-126可以改善輕度至中度AD患者的記憶、認知功能[65]。針對α7 nAChR靶點的潛在藥物還包括作用于變構位點的正負向調節劑(positive/negative allosteric modulators,PAMs/NAMs)，例如NS-1738以及PNU120596等，并表現出了潛在的藥效[66-67]。α7 nAChR激動劑被認為是最有可能改善AD癥狀的靶點之一，并已經成為研究熱點。

2 用于α7 nAChR顯像的放射性示蹤劑應滿足的基本條件

PET/SPECT技術相比于其他臨床顯像手段能更好地定量研究人腦中的α7 nAChR，然而，自1975年PET技術發明以來，由于缺乏合適的PET示蹤劑，α7 nAChR作為主要的腦受體之一并沒有被成功顯像。

α7 nAChR顯像劑屬于體內定量計算受體密度、含量的放射性示蹤劑。相比β淀粉樣蛋白顯像劑來說，假陽性率較低。在2008年，Hashimoto等[68]將[11C]CHIBA-1001應用于精神分裂的猴腦顯像中，并計算了α7受體占有率，以模擬神經退行性疾病對靈長類動物的影響。結果表明，猴大腦額葉皮層的α7受體與[11C]CHIBA-1001的結合明顯下降。2013年，研究人員報道了親和力更高、選擇性更好的[18F]-ASEM，并進行了一系列臨床試驗[69]。2018年Wong等[70]用[18F]-ASEM研究后發現，在退行性神經疾病患者的扣帶回皮質、額葉皮質和海馬區，α7 nAChR的血漿外藥物分布的生理容量(VT)中位數明顯低于健康人群。2018年Lorena等[71]通過α7體內顯像結合MRI研究發現，α7 nAChR在神經炎癥中起關鍵作用，可能是退行性神經疾病的病源之一[71]。據此，研發高親和力、高選擇性的α7 nAChR示蹤劑有利于AD更為精準的早期診斷，以及以AD為主的退行性神經疾病發病機制研究和藥物開發。

原則上，一個適于PET顯像的α7 nAChR放射性配體應該和其他腦受體PET顯像劑具有相似的特點：(1) 具有較高的體內特異性結合和較低的非特異性結合；(2) 相對于其它nAChR受體亞型具有較高的選擇性；(3) 具有良好的血腦屏障穿透力和可逆的腦動力學[72-73]；(4) 選取半衰期適宜的同位素進行放射性標記；(5) 較低的輻射負荷和較低的毒性。所有這些特點中，最重要的是放射性配體的特異性和選擇性[74]。特異性的腦受體PET示蹤劑應該遵循Eckelman標準，即Bmax/Kd≥10(其中，Bmax為結合位點的最大結合量，Kd為放射性配體的結合親和性常數，即平衡解離常數)[75-76]。在靈長類動物腦中，α7 nAChR結合位點的密度是非常低的(Bmax= 5～15 fmol/mg protein 或1.5～12 fmol/mg tissue)[77]，因此，一個適宜的α7 nAChR PET放射性配體的結合親和性必須在納摩爾范圍內。

3 α7 nAChR顯像劑的研究進展

2001—2005年，Dolle[78]和Pomper等[79]通過對奎寧環衍生物進行放射性標記(圖2)，試圖將其作為潛在的α7 nAChR顯像劑，然而，這些示蹤劑因為在動物體內沒有顯示出足夠的信噪比而最終無法用于人體顯像。雖然他們的實驗最終未能取得重要突破，但卻引起了更多的研究者對α7 nAChR體內顯像劑的研究興趣。

圖2 α7 nAChR成像的顯像劑結構Fig.2 Chemical structure of α7 nAChR radiotracers

2005—2010年，大約有20多種18F或11C標記的α7 nAChR放射性PET示蹤劑被研制出來，但卻未能成功研發出一個足以展現體內特異性結合的α7 nAChR放射性配體。[11C]CHIBA-1001是第一個用于人體PET顯像的α7 nAChR顯像劑，在單一人體PET掃描中，該配體顯示了較低的靶與非靶比(<1.3)，雖然阻斷實驗結果表明該配體具有一定的特異性結合能力，但該特異性結合程度對定量研究受體密度依然不足[80]。研究者認為，[11C]CHIBA-1001在人腦中較低的特異性結合與其弱的體外結合親和性及不明確的腦區域分布緊密相關。因此，仍要繼續研究以研制出一個更好的PET放射性配體用于α7 nAChR受體顯像。最近報道的一些α7 nAChR PET示蹤劑，例如[18F]AZ11637326[81-82]、[11C]NS14492[83]和[18F]NS10743[84-85]等，在動物體內都表現出了一定的特異性結合，但是它們的特異性對于人體PET顯像卻不能滿足，主要的原因是這些配體的親和性較低。在SPECT示蹤劑中，只報道了為數不多的125I標記的示蹤劑，尚未報道應用于臨床研究的放射性示蹤劑。

2013年，由Abbott實驗室和約翰霍普金斯大學合成的PET示蹤劑[11C]A752274顯示了很高的結合親和性(Ki=0.092 nmol/L)，然而，該放射性配體是一個極性化合物，其脂溶性太小(lgD7.4=-2.7)，導致其腦攝取太低而無法用于腦內PET顯像[86]。同年，Gao[69]、Horti等[87]發現了高親和性和選擇性的二苯并噻吩類化合物并對其進行了放射性標記，分別為[18F]7a和[18F]7c(Ki,7a=0.4 nmol/L,Ki,7c=1.3 nmol/L)(圖3)，在生物分布實驗當中，[18F]7a和[18F]7c都表現出劑量依賴型阻斷性能和良好的腦動力學特性。基于[18F]7a的優良性質，該小組在2014年將其正式命名為[18F]-ASEM，并研究了它在DISC1老鼠和狒狒腦中的活體顯像性質。狒狒腦中的顯像實驗也充分說明了[18F]-ASEM在各區域的高攝取，這也與之前報道[54]的人類的情況相一致。因此[18F]-ASEM有希望成為量化人腦內α7 nAChRs的PET示蹤劑。

北京師范大學放射性藥物教育部重點實驗室張華北課題組長期從事α7 nAChRs的研究，并先后發表了關于此靶點的多篇文章。該課題組在2016—2017年[88-89]報道了高親和性單光子125I標記的α7煙堿型乙酰膽堿配體[125I]CAIPE、[125I]IBT及[125I]IPPU(圖4)。[125I]IPPU體內生物分布實驗顯示出了很強的初始攝取，5 min時在腦中的放射性攝取值達到了(7.71±0.47)%ID/g，但是該化合物在小鼠體內的滯留性相對較差。[125I]IBT生物分布結果表現出了很強的初始攝取，在15 min時腦中的放射性攝取值為(8.36±0.57)%ID/g，并達到了峰值；到30 min時，該攝取值仍然高于7%ID/g((7.32±0.59)%ID/g)。將[125I]IBT與已在人體做實驗的藥物[11C]CHIBA-1001相比，它也體現出了相對優越的攝取特性。因此放射性配體[125I]IBT 有希望成為潛在的α7 nAChRs 放射性配體。

圖4 示蹤劑[125I]CAIPE、[125I]IBT及[125I]IPPU的結構[88-89]Fig.4 Chemical structure of [125I]CAIPE, [125I]IBT and [125I]IPPU[88-89]

2018—2019年，張華北等又報道了一系列對α7煙堿型乙酰膽堿受體高親和性和選擇性的芴酮類衍生物配體[90-91]。幾種配體都表現出了極高的受體親和性，其中YLN親和性高達0.006 9 nmol/L，為現有配體中活性最高的配體。放射性配體[18F]YLF具有合適的放射化學性質，并具有較強的α7 nAChRs親和性(Ki=(2.98±1.41) nmol/L)，適合進行深入研究。

在對[18F]YLF、[125I]YJI、[125I]YLI(結構示于圖5)標記后進行了體外穩定性實驗，幾種配體在生理鹽水和胎牛血清中都表現出很好的穩定性。生物分布實驗說明，[18F]YLF、[125I]YJI、[125I]YLI在小鼠腦內具有非常高的初始腦攝取和適宜的腦清除速率，這表明了此三個化合物具有適宜的腦內動力學性質；該結果與目前已報道的進入臨床試驗的[18F]-ASEM(其最高的腦攝取值出現在給藥5 min后，為7.5%ID/g)相比，已表現出明顯的優勢[69]。另外，在血液中的滯留很低，表現出很高的腦/血比值，腦區分布實驗結果表明，該放射性配體在α7 nAChR最為富集的皮層、紋狀體和海馬區有較高的攝取，并在給藥30 min后達到峰值。該區域分布特點與文獻[40]中報道的α7 nAChR在體內外的分布情況一致。腦內抑制實驗證明，[18F]YLF、[125I]YJI、[125I]YLI對于α4β2 nAChR和5-羥色胺受體幾乎沒有結合，驗證了此三個放射性配體對于α7 nAChR的選擇性。

隨后研究成員進行了大鼠PET/CT及SEPCT/CT顯像研究，結果示于圖6、7[90-91]。由圖6、7可知，三個放射性配體均具有較高的腦攝取，并具有適宜的腦部滯留，適于進行PET/SPECT顯像研究。另外，研究成員還對YLF標準品進行了半致死劑量毒性實驗，結果表明，其半致死劑量(LD50)值為53.70 mg/kg，該數量級別遠遠超出了臨床上做一次PET顯像所注射的劑量，使用安全。這些優良的性質均表明[18F]YLF可以作為潛在的α7 nAChR PET顯像劑。而YJI、YLI可以標記123I或124I后作為SPECT或PET顯像劑進行深入研究。

圖5 示蹤劑[18F]YLF、[125I]YLI、[125I]YJI及配體YJF、YLN、YJN的分子結構式Fig.5 Structure of [18F]YLF, [125I]YLI, [125I]YJI, YJF, YLN and YJN

紅色區域為α7 nAChR(a)、(b)、(c)——橫斷面，(d)、(e)、(f)——冠狀面，(g)、(h)、(i)——矢狀面圖6 [18F]YLF雌性CD-1大鼠PET顯像圖Fig.6 PET of [18F]YLF in CD-1 rat

鑒于[18F]YLF和[125I]YLI的優良體內性質，該課題組成員隨后對其進行了質量控制、藥物代謝和急性毒性等臨床前研究，并得到了部分結果。急性毒性實驗表明，[18F]YLF和[125I]YLI毒性較小，按正常使用劑量放大1 000倍時，仍無明顯毒性。綜合來看，[18F]YLF和[123/124I]YLI有望成為臨床使用的新型AD診斷劑。

4 結 語

阿爾茲海默癥與心臟病、癌癥、腦血管疾病并稱為導致老年人死亡的四大殺手。目前，中國社會人口老齡化程度正在逐漸加劇，阿爾茲海默癥的患病率也隨之不斷升高，2017年4月7日，國家衛生健康委員會發布研究結果顯示，國內阿爾茲海默癥的發病率在65歲及以上人群中的比例已達到6%左右，到2040年中國的患病人數預計將達到2 200萬，幾乎是其他發達國家患病人數的總和。阿爾茲海默癥患者人數的增加，為我國經濟社會的可持續發展造成了嚴重影響，不僅要投入大量的資金用于患者的養老和醫療，而且需要耗費較多的人力和設施用于患者的照料。因此，研發針對阿爾茲海默癥診斷和治療的藥物迫在眉睫。

隨著放射性診斷技術的發展，放射性配體的應用為定量研究患者腦內α7 nAChRs受體密度提供了良好的機會。雖然，國外已經報道了2個可供臨床研究的α7 nAChR PET顯像劑，但至今并沒有已獲批的放射性藥物。因此，研制出親和性好、特異性強、選擇性高、腦攝取和代謝速率適中，具有臨床應用價值的α7 nAChR放射性示蹤劑具有重要的應用前景。