糖尿病視網膜病變的治療新進展

李亞利 陳莉莉

[摘要]糖尿病視網膜病變（DR）是2型糖尿病中最為常見且嚴重的微血管并發癥之一，同時也是導致患者失明的首要原因。它嚴重影響了人們的健康和生活質量，已經成為全人類關注的健康問題。DR早期發病隱匿且治療效果欠佳，因此如何及早有效地防治DR成為研究的熱點和難點。本文就近年來DR的治療進展進行綜述。

[關鍵詞]糖尿病視網膜病變;抗VEGF藥物;激光光凝術;基因治療

[中圖分類號] R774.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2020）5（a）-0033-04

New advances in diabetic retinopathy treatment

LI Ya-li1? ?CHEN Li-li2▲

1. Jishou University School of Medicine， Jishou， Hunan? ?416000， China; 2. Department of Endocrinology， People′s Hospital of Xiangxi Autonomous Prefecture， Hunan Province， Jishou? ?416000， China

[Abstract] Diabetic retinopathy （DR） is one of the most common and severe microvascular complications of type 2 diabetes， and the leading cause of blind as well. It seriously affects people′s health and quality of life， which has gained more and more attention. In the early stage， DR doesn′t show any symptoms and the treatment is poor. Therefore， it is the hot research topic how to treat DR effectively as soon as possible. This paper is the review of recent advances in diabetic retinopathy treatment.

[Key words] Diabetic retinopathy; Anti-VEGF drugs; Laser photocoagulation; Gene therapy

糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病中最為常見和嚴重的微血管并發癥之一，有研究發現，其發病率隨著糖尿病病程的發展而增高。2011年的流行病學調查顯示，糖尿病發病5年后發生率約為25%，10年后增至60%，15年后可高達75%～80%[1]。同時也是導致中老年視力損害和不可逆性致盲性疾病的主要原因。根據2002年世界衛生組織公布的數據，在全球3700萬失明病例中，由DR所致者約占4.8%[2]。隨著糖尿病的發病率逐漸升高，DR的危害已經成為全人類關注的健康問題。由于DR早期發病隱匿，許多患者在發現DR時，已經錯失了最佳治療時機，因此及時有效地給予治療，對于改善患者視力，提高生活質量具有極其重要的意義[3]。本文就DR近幾年的治療進展綜述如下。

1系統治療

DR的發生發展與多種因素密切相關。有研究表明，2型糖尿病患者糖化血紅蛋白控制在6.5%以下，患者發生微血管病變率可下降10%[3]，血糖水平每下降1 mmol/L，DR發生的危險性會下降21%[4]。這提示嚴格控制血糖，維持血糖的穩定性能有效延緩DR的進展。血脂異常對DR的發生發展也有促進作用。有研究表明，DR的嚴重程度與三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇水平成正相關[5]。高血壓也與DR發生發展密切相關。有研究證實，收縮壓每下降10 mmHg，發生糖尿病微血管并發癥的風險可降低13%，嚴格控制血壓，可使DR失明的風險降低47%[6]。除了嚴格控制血糖、血壓、血脂等常見代謝指標外，生活習慣干預也很重要。有研究發現，吸煙患者視網膜病變率是不吸煙患者視網膜病變率的2.55倍，且吸煙時間、數量與DR的發病率成正相關[7]。還有研究表明，增加水果的攝入量可減少DR的發病率，而喜吃甜點的糖尿病患者DR發生率明顯增高[8]。因此，對糖尿病患者相關代謝異常指標進行有效控制、治療以及對生活習慣進行干預，是確保DR治療效果的基礎和關鍵步驟。

2臨床治療進展

2.1藥物治療進展

2.1.1西醫治療進展? 在DR的防治早期主要以改善微循環藥物為主[9]。臨床上最常用的是羥苯磺酸鈣及胰激肽原酶。羥苯磺酸鈣可通過改善血-視網膜屏障，降低血液粘度、抑制血小板凝集、抗氧化、保護血管等作用達到治療DR的目的[10]。胰激原酶有擴張毛細血管、抑制血小板聚集、激活纖溶酶以及促進水鈉排泄等作用，已成為防治早期DR的常規用藥[11]。除此之外早期DR用藥還有舒洛地特，它可改善微血管循環、抗氧化應激、保護視網膜內皮細胞，從而延緩DR的發展[12]。非諾貝特除具有降脂作用外，還可通過改善視網膜血管滲漏、白細胞淤積、減少內皮細胞和周邊細胞喪失等作用延緩DR的發展[13]?？ǘ嗥绽茄芫o張素轉換酶抑制劑，它除降壓之外，還能夠緩解視網膜血管痙攣、調節血管內皮功能，是預防和治療早期DR的有效手段之一[14]。

除上述藥物外，針對DR發病機制的藥物也是目前研究的熱點，多數藥物尚處于動物和臨床試驗階段。這些藥物主要包括醛糖還原酶抑制劑（非達司他等）、糖基化終末產物抑制劑（氨基胍、吡哆胺等）、抗氧化應激藥物（a-硫辛酸、依帕司他等）、蛋白激酶C抑制（Ruboxistanrin等）、腫瘤壞死因子相關藥物（英夫利西單抗、阿達木單抗）、血管黏附蛋白-1（ASP8232）等[15-17]。

2.1.2抗VEGF藥物? VEGF（vascular endothelial growth factor，VEGF）信號通路是增殖性DR發病的關鍵因子，其在視網膜中的含量與缺氧及新生血管形成密切相關。目前多采用玻璃體內注射抗VEGF藥物，因局部治療不良反應少，且在保護及改善患者視力方面效果顯著，其現已成為中央黃斑的的一線治療[18-19]。目前上市的抗VEGF藥物主要包括哌加他尼、雷珠單抗、貝伐單抗、蘭尼單抗、阿柏西普和康柏西普。但反復多次進行玻璃體腔注射抗VEGF藥物可能導致視網膜神經退行性變、脈絡膜毛細血管萎縮、黃斑區瘢痕形成，亦可能會嚴重影響視力恢復[20]。因此，新型的玻璃體內植入劑（Ozurdex、氟辛醇酮緩釋劑）應運而生，其對黃斑水腫有效[21-22]。由于治療頻率低，是一種很有前途的選擇。近些年來，隨著對DR的深入研究，出現了一些新興抗VEGF治療靶點，如：IGF-1受體阻斷劑（替普羅單抗）、整合素拮抗劑（SFO166）、Scg3中和單克隆抗體、周蛋白抑制劑（NK0144）、抗PIGF治療等[23-24]。雖然抗VEGF藥物的臨床應用對治療DR及其所并發的黃斑水腫療效顯著，但仍存在不可回避的問題，例如如何延長藥物的半衰期、減少注射次數和減輕患者的經濟負擔等。

2.1.3中醫治療進展? 中醫認為DR屬于血灌瞳神、視瞻昏渺等范疇，可采用內治、外治、專方論治等多種治療方案[25]。目前臨床上中藥主要作為DR的輔助用藥，其大多數以單方劑為主，如：葛根素、穿心蓮內酯、復方丹參、芪明顆粒和血栓通膠囊等[26]。中藥復方制劑成分復雜，化學結構不確定，有待進一步研究其有效成分和藥理作用。

2.2激光治療進展

激光光凝術是高危增殖性DR及某些嚴重非增殖性DR患者的主要治療方法[17]。它主要機制是將激光的光能轉化為熱能，破壞高氧耗的視網膜色素上皮細胞及光感受器復合體，使其瘢痕化，從而減少視網膜的耗氧量，改善視網膜的缺氧狀態，并可減少血管內皮生長因子的產生[27]。根據光凝斑分布范圍不同，它可分為局部激光和全視網膜光凝術[28]。目前臨床上主要采用全視網膜光凝技術治療，其有可以降低50%DR患者視力嚴重喪失的可能[29]。但激光光凝術畢竟是一種有創手術，可發生術后并發癥。李晟等[30]回顧性研究了456例激光治療的DR患者，發現出現黃斑水腫的占57.51%，繼發出血的占1.05%，視功能下降占89.29%。為減少術后并發癥的發生及提高療效，目前臨床上大多主張聯合藥物治療。有研究觀察全視網膜激光光凝術聯合密蒙花方治療重度非增殖性DR的臨床療效時發現聯合用藥比單用全視網膜激光光凝術治療視力可提高18%，且新生血管消退率增高10.8%[31]。近年來又引入了新的光凝方法-多點激光光凝。與常規激光相比，多點激光光凝導致的視網膜組織損傷和疼痛較少，患者舒適度更高[32]?？梢妼す獗旧淼母脑旌图す馐中g方式的選擇將是以后研究的熱點。

2.3玻璃體切割術治療進展

增殖期DR所致的玻璃體積血、纖維增殖、牽拉性視網膜脫離等疾病，保守治療難以奏效，常需行玻璃體切割術治療[33]。其目的是清除玻璃體積血，使視網膜恢復解剖復位，同時也抑制玻璃體視網膜增殖的發生發展[34]。近些年來，玻璃體切割術正逐步趨向微創化，現投放臨床的有常規20G，微創23G、25G、27G+3D模式[35]，但術后仍有部分患者視力恢復較差，而且剝除增殖膜過程中會出血，甚至可能會造成視網膜損傷。因此，為了提高該手術的有效性和安全性，有學者建議在行玻璃體切割術前可注射雷珠單抗，這種方法可明顯提高患者的視力，降低術中出血和術后并發癥發生率[36]。近年來，有研究者還設計和研制了輔助玻璃體視網膜顯微手術機器人系統，并證實其具有良好的穩定性及精確度，在代替人手進行微創玻璃體視網膜手術方面的可行性和安全性好，已投入臨床應用[37]。該系統與3D手術顯微鏡觀察系統結合應用于遠程手術將是今后的研究方向。

3基因和分子治療

隨著越來越多DR基因相關標志物、載體被發現，基因和分子治療逐步運用到DR治療中，并被得到優化。其主要作用是減少視網膜新生血管生成、保護視網膜血管和神經功能、改變DR相關表觀基因修飾等[38]。促新生血管因子與抗新生血管因子間失衡是新生血管形成的主要原因[39]。有研究表明色素上皮衍生因子為視網膜組織中常見的抑新生血管因子，通過新型載體pEPito轉染可使它的過表達維持長達3個月，且此期間視網膜中的VEGF表達顯著降低[40]。微小RNA（miRNA）是一類小型非編碼RNA，其在DR相關表觀基因修飾中起著重要作用，如miR200b、miR-126等均可通過調控靶基因轉錄后表達，能下調VEGF、炎癥因子的表達水平，從而抑制DR炎癥反應和新生血管生成[41]。長鏈非編碼RNA中的MALAT1主要參與糖尿病視網膜神經退行變及微血管病變，通過靶向抑制MALAT1可減輕糖尿病小鼠視網膜光感受器細胞功能和形態學損傷[42]。分子治療也有所進展，有研究者發現，氫分子可通過抗氧化、抗炎、抗細胞凋亡等作用減輕眼部組織的氧化應激反應和炎癥反應，抑制視網膜神經元的凋亡，但發揮生物學效應的機制尚不清楚[43]。因基因治療存在轉染率低，靶向性差以及倫理方面等問題，所以現階段大多數DR基因治療的研究局限于動物試驗階段，在人體上的研究資料尚少，且目前基因治療DR僅是單一靶向治療，而DR是一個多因素、病因復雜的疾病。因此如何進行多基因高效轉錄及適用人群將是未來DR基因治療所面臨的重要挑戰。

4小結與展望

DR早期發病隱匿，是一個多因素、病因復雜的疾病，及時有效的治療對降低DR的致盲率尤為重要。目前對于DR的治療，無論是藥物、激光、玻璃體切割術，還是基因治療均處在研究中。相信在不久的將來，隨著科學技術和醫學事業的發展，DR的治療也能從根本上取得突破性的進展，為DR患者帶來曙光。

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（收稿日期：2019-11-25? 本文編輯：陳文文）