基于喹諾酮類藥物重要中間體研究進展

劉琛　倪華兵　洪躍　郭偉威

摘 要：隨著我國醫學領域的不斷發展，給人們的健康發展帶去了福音，在康生類藥物中，隨著喹諾酮類藥物的出現，改變了而傳統的抗生素格局，實現了現代化的醫學領域突破。本文主要根據喹諾酮類藥物的現狀和發展進行分析，并結合喹諾酮類藥物在合成期間應用的重要中間體和原材料進行研究，目前新型的喹諾酮類藥物藥物中間體和成以及藥效的情況進行探討，主要介紹了氧氟沙星和環丙沙星重要中間體成分進行探討，并結合這些材料的合成路線進行簡要論述，促進喹諾酮類藥物的發展與研究。

關鍵詞：喹諾酮類藥物;中間體;抗生素;研究進展

引言：

在醫學界，喹諾酮類藥物最早出現在美國，通過對喹諾酮類藥物對物萘啶酸的研究和演變，衍生出了全新的喹諾酮類抗生素類藥物，從此開啟了合成抗生素類藥物全新的大門。通過喹諾酮類藥物的迅速發展，是我國抗生素領域的研究實現了巨大的突破。通過喹諾酮類藥物的產生，轉變了以往對氟喹諾酮這種藥物的印象，通過對這種藥物強有力的抗菌活性以及高校的生物利用率優勢，不僅可以實現較小的不良反應，同時也具有半衰期比較長，分布比較廣的特點，在我國醫學領域的感染方面的質量都發揮了良好的效果，作為實現全身抗感染癥狀的有效應用藥物，在不斷的發展中將逐漸取代內酰胺類抗生素藥物的地位，成為新型的合成抗生素對抗感染類藥物。所以，對喹諾酮類藥物的重要中間體進行研究具有重要發展前景。

1.喹諾酮類藥物的中間體成分

1.1喹諾酮類中間體2，6-二溴苯胺成分

2，6-二溴苯胺屬于長針狀結晶物質，化學上成纖維無色晶體，其熔點為88攝氏度，而沸點為264攝氏度，2，6-二溴苯胺的特點是可以良好的與乙醇、苯、氯仿以及乙醚進行融合，在喹諾酮類藥物中屬于比較常用的中間體。在傳統中間體合成過程中，主要是由氨基苯磺酸和氫溴酸產生反應，從而生成3，5-二溴-4-氨基苯酰胺元素，經過遇水溶解產生2，6-二溴苯胺。經過對中間體合成原料的不斷優化，可以通過氨基苯磺酸作為合成原料，進行水溶解，并通過苛性鈉的綜合，生成4-氨基-3，5-二溴苯磺酸鹽，最后通過酸性處理獲得重要的2，6-二溴苯胺中間體。

1.2喹諾酮類中間體2，4-二氯氟苯成分

通過對成分的對比可以得出，第一種路線中，2，4-二氯氟苯成本具有收率高、步驟少等特點，其原料的中間體為3-氯-4-氟硝基苯，這種原料是3-氯-4-氟苯胺的上游材料，具有容易生產，貨源充足的特點。而通過第二種路線分析來看，其工業價值并不大，并且由于重氮鹽熱分解對工藝的要求比較高，因此會給企業帶來巨大的成本，同時也具有較大的爆炸風險，第三種路線是在與氟苯二硝化的路線比較雷同，同樣具有成本低的特點，但是氟代與氯代的產生都需要經過二硝化物的文反應，所以特別重視安全措施的應用。在線路四中，由于其反應步驟少，因此合成效率比較高，但是在合成過程中，與線路三存在著同樣的爆炸風險。目前，線路四還沒有完全在工業生產中進行應用。對于線路無而言，其原料比較廣泛，并且合成步驟簡單，吸收效率也比較高，產生的廢物、廢棄都比較少，具有成本低和安全性高等特點，最適合工業生產。

1.3喹諾酮類藥物中間體2，4-二氟苯甲醛的合成

目前，對于2，4-二氟苯甲醛的合成本法有以下幾種：第一種是通過將2，4-二氯苯甲醛作為合成原料，并通過氟化鉀進行氟化作用，從而獲得2，4-二氟苯甲醛，另一種方法是通過以2，4-二硝基苯作為合成原料，并經過還原、氧化以及重氮化反應，獲得2，4-二氟甲苯，并經過氯化生成2，4-二芐，最后經過水化獲取到2，4-二氟苯甲醛。應該這種方法合成2，4-二氟苯甲醛存在著溫度高的缺陷，醛基在受到高溫的影響，會極易被氧化，并且通過與氟交換，產生特殊的季銨鹽以及冠醚作相轉移劑。

2，4-二氯氟苯作為合成含氟喹諾酮藥物環丙氟哌酸、氟哌酸這兩種中間體的重要成分，具有廣泛的應用價值。目前，大部分企業都以及實現了2，4-二氯氟苯的合成，但是由于合成的原料成本比較高，并且具有一定的爆炸風險，我國多數生產企業通過不斷的優化與創先，實現了環丙氟哌酸產量的生產，實現了安全、低成本、高質量的生產效果，為未來2，4-二氯氟苯的合成開辟了全新的道路。

1.4喹諾酮類藥物中間體2，4-二硝基氯苯的合成

針對當前形式來看，由于硝基氯苯的市場價格比較低，所以許多廠家應用，硝基氯苯來進行體2，4-二硝基氯苯的合成。并通過反應合成含氟精細化工產品。通過2，4-二硝基氯苯作為重要中間體的優點由以下幾點：（1）產品具有較好的質量;（2）產生的廢酸較少，對環境的影響較小;（3）合成工藝比較簡單，并且擁有的設備比較少;這種2，4-二硝基氯苯合成的衍生物2，4-二氯氟苯城市又是合成其他藥物的重要中間體。例如可以合成第三代喹諾酮類藥物。此外，2，4-二氯氟苯還可合成培氟沙星和二氟沙星等新藥物。

2.結束語

隨著我國醫學領域的不斷突破，世界醫學研究組織對抗感染藥物的研究不斷重視，并逐漸將視線從頭孢菌素的研究轉向喹諾酮類藥物靠近，喹諾酮類藥物是我國當前抗生素藥物的重要發展方向，對其重要的中間體合成進行分析，有效促進創新工藝的產生，實現全新的合成方式，同時也降低了生產成本，縮短了反應時間，具有良好的產品合成競爭力，促進了我國醫學領域的發展。

參考文獻：

[1]陳超森，曾 卓，熊淑群 .喹諾酮類藥物的研究進展[J].精細化工中間體.2015，35（5）：1-5.

[2]龜田邦明，八木澤守正編著，王金南譯，抗生素-生產的科學[M]中國醫藥科技出版社，2018，192.

[3]陳磊，高忠良，劉雁等.喹諾酮類藥物母環的衍變及合成研究[J]精細石油化工進展.2015，6（11）：27-32.

[4]王玉成，王秀云，郭慧元.近年我國喹諾酮類抗菌劑的研究進展[J].中國醫藥工業雜志.2014，35（3）：179-185.

[5]程晉生，張寶硯，李鵬.6，7-二氟-4-羥基-2-甲氧甲硫基-3-喹啉羧酸乙酯合成[J].中國醫藥工業雜志.2014，7（3）.

[6]朱志華，徐佩若，嚴之光等.由2，3-二氯硝基苯合成2，3，4-三氟硝基苯[J].華東理工大學學報.2008，（21）：639.