高低頻率重復經顱磁刺激對腦外傷后認知功能影響的隨機對照研究

趙春梅，倪瑩瑩，邱承堯，賴喜新，馬夢良，陳中捷，趙平息

創傷性顱腦損傷(traumatic brain injury，TBI)即腦外傷是指外界直接或間接的暴力作用于人體引起的腦損傷，是導致永久性殘疾的重要原因。TBI患者常存在注意力、記憶力、情感、行為和執行功能等方面的持續性認知障礙，嚴重影響患者及其家人的生活質量[1]，認知功能康復在腦外傷患者康復中顯得尤為重要。重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是非侵入性神經電生理刺激技術，已廣泛應用于神經及精神疾病，在治療抑郁癥、腦卒中、帕金森病、精神分裂癥、偏頭痛等方面有較好的療效[2]。rTMS治療認知功能障礙的研究多集中在腦卒中、 阿爾茨海默病及精神疾病中，且治療效果不盡相同。本課題觀察了高低頻rTMS對TBI患者認知功能的影響及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月～2019年5月我科收治的有明確腦外傷病史，經CT/MRI檢查確定存在顱內損傷的患者60例，其功能障礙以智力減退為主，或伴隨運動功能障礙。本研究通過本院倫理委員會批準，所有患者及其家屬均知情同意。納入標準：意識清晰，能配合測試；言語功能篩查聽理解為二步指令以上，復述功能保留；蒙特利爾認知量表(Montreal Cognitive Assessment, MoCA)總分<26分；年齡18～40歲；病程>1個月；發病前認知功能正常。排除標準：近1個月服用抗精神病藥物；并發嚴重軀體疾病及嚴重運動功能障礙；明顯抑郁或躁動；有癲癇或腦電圖提示癲癇波；CT/MR 檢查確定存在背外側前額葉(dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC)損傷者；體內有金屬異物或有植入體內電子裝置；顱骨缺損；有開顱手術史的腦外傷患者。3組患者中腦損傷的部位包括：額葉(DLPFC除外)、顳葉、頂葉、枕葉、基底節區。將60例患者隨機分成高頻刺激組、低頻刺激組及對照組，每組各20例。3組一般資料比較差異無統計學意義，見表1。

表1 3組一般資料比較

1.2 方法 3組患者均給予改善循環、促進腦代謝藥物及認知訓練等常規治療。認知訓練包括注意力、計算力、記憶力、語言、執行和解決問題能力的訓練，以及綜合分析能力訓練，2次/d，每次30min，5d/周，共4周。rTMS治療[3]：使用丹麥Tonica公司生產的MagPro-25經顱磁刺激治療儀，“8”字形線圈，按10～20國際腦電記錄系統放置于F3點，按照先左側后右側順序刺激雙側DLPFC，磁刺激強度為80%靜息運動閾值。治療時患者取仰臥位，全身放松，避免活動頭部。低頻刺激組：刺激頻率1Hz，每個序列10個脈沖，總共750個脈沖，序列間隔時間為2 s，每側治療15min。高頻刺激組：刺激頻率10Hz，每個序列15個脈沖，共50個序列，序列間隔10 s，共1125個脈沖，每側治療15min。對照組：磁刺激線圈與患者顱骨表面垂直，刺激頻率參照低頻磁刺激組，使患者能聽見機器聲，但不會產生治療效應。1次/d，每次30min，5d/周，共4周。詳細觀察治療過程中有無不良反應，如頭痛、頭暈、局部皮膚異常感覺。如出現癲癇等嚴重的不良反應及時停止治療，并予以處理。

1.3 評定標準 治療前及治療4周后讓患者在安靜環境中進行以下評定，測試由同一研究人員完成。①MoCA量表評估[4]：包括注意與集中、執行功能、記憶、語言等8大項，共30個小項，每個小項回答正確計1分，回答錯誤或者不知道計0分，總計30分(受教育年限≤12年則加1分)，評分≥26分為正常。②洛文斯頓認知成套測驗(Loewenstein Occupational Therapy Cognitive Assessment Battery，LOTCA)[5]：包括定向、知覺、視運動組織和思維等4個方面。采用第2 版LOTCA中文版，評定分7個方面，包括定向力(16分)、視知覺(16分)、空間知覺(12分)、動作運用(12分)、視運動組織(28分)、思維操作(31分)、注意力及專注力(4分)，共119分，得分越高功能越好。③事件相關電位P300檢測[6]：所有患者均行聽覺刺激P300檢查。受試者平臥位，全身放松、閉目，保持清醒狀態和注意力集中。采用日本光電公司產肌電/誘發電位儀(MEB-9200)，電極按10～20國際腦電記錄系統放置，將記錄電極置于Fz、Cz、Pz點，地線置于Fpz和Fz連線的中點，參考電極為雙耳垂，各電極與皮膚間阻抗均小于5 kΩ。采用Oddball模式，隨機出現的靶刺激為強度90dB的短音，占刺激總數的20%；非靶刺激為強度60dB的短音，占總刺激數的80%，刺激系統自動記錄反應時間以及反應按鍵的正誤。測試過程中對波形進行30次的疊加，并取平均值，時間為1000ms，帶通范圍為10Hz～3000Hz，靈敏度為10μV/D，分析指標為Cz點靶刺激的P300潛伏期和波幅。每人重復2次以上，結果取平均值。

2 結果

2.1 3組治療前后MoCA和LOTCA評分比較 治療前3組MoCA和LOTCA評分比較差異無統計學意義。治療4周后，3組MoCA和LOTCA評分較治療前均明顯提高(均P<0.05)，高、低頻磁刺激組2項評分均高于對照組(均P<0.05)，且高頻磁刺激組2項評分均高于低頻磁刺激組(均P<0.05)，見表2。

表2 3組治療前后MoCA和LOTCA評分比較 分，

與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.05；與低頻刺激組比較，cP<0.05

2.2 3組治療前后P300潛伏期及波幅比較 治療前3組P300潛伏期及波幅比較差異無統計學意義。治療4周后，3組與治療前比較，P300潛伏期均明顯縮短(均P<0.05)，波幅均明顯升高(均P<0.05)；高、低頻磁刺激組與對照組比較，P300潛伏期均明顯縮短(均P<0.05)，波幅均明顯升高(均P<0.05)；高頻磁刺激組P300潛伏期較低頻磁刺激明顯縮短(P<0.05)，但波幅比較差異無統計學意義，見表3。

表3 3組治療前后P300潛伏期及波幅比較

與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.05；與低頻刺激組比較，cP<0.05

2.3 不良反應 所有患者在接受rTMS治療過程中均無特殊不適，其中高頻治療組中有1例患者在治療時出現雙顳部的輕微疼痛，休息后疼痛消失，第二天該患者繼續治療后未再出現類似癥狀。

3 討論

腦外傷后認知障礙康復主要的方法有藥物治療、激素替代治療、認知功能訓練、非侵入性的腦刺激技術等[7-10]。rTMS根據其刺激頻率分為高頻(>1Hz)刺激和低頻(≤1Hz)刺激。低頻刺激對神經元有直接抑制作用，高頻刺激有興奮作用。

本研究觀察了高低頻率的重復經顱磁刺激在腦外傷后認知功能恢復中的作用，發現1Hz及10Hz rTMS治療均能不同程度地改善腦外傷患者認知功能，經rTMS治療4周后，磁刺激組MoCA、LOTCA評分均較治療前有明顯提高, 患者的定向力、執行功能、記憶、抽象思維、注意力等方面均有提高。這與國內外的研究結果一致[11-13]。DLPFC是執行控制網絡中的關鍵點[14]，在學習及記憶過程中發揮重要作用[15-16]， rTMS作用于此位點可能通過調節其執行控制網絡的功能強化及增強學習記憶能力促進認知功能康復。因此，本研究選擇雙側的DLPFC作為刺激位點。

本研究還發現，治療4周后，高頻刺激組的MoCA、 LOTCA評分，明顯高于低頻刺激組。 同時高頻刺激組P300的潛伏期較低頻刺激組明顯縮短，波幅明顯升高?？梢?0Hz rTMS改善認知功能效果優于1Hz rTMS。我們推測：高低頻rTMS均可增強突觸的可塑性和刺激退化功能的恢復，從而增加突觸的傳遞效能，但TBI后持續的認知障礙相關功能區域處于抑制狀態，高頻rTMS有明顯的興奮作用，誘導調節有功能的受抑制區域，增加其傳遞效能方面更有優勢[17]；而低頻rTMS雖然最終結果是促進認知功能恢復，但其對神經元直接的抑制作用，這也可能是本研究中低頻刺激明顯低于高頻刺激效果的因素之一。

事件相關電位P300不受刺激的物理特性影響，與注意、辨認、決策、記憶等認知功能密切相關。P300 潛伏期主要反映大腦對信息進行識別、處理的速度，在一定程度上反映大腦功能狀態的總體水平[18]。P300波幅主要反映大腦對外界信息的感受能力及信息加工過程中大腦資源有效動員的程度[19]。研究表明，認知功能損害的程度與P300波的波幅呈負相關，與P300 波的潛伏期呈正相關[6]。本研究發現1Hz及10Hz的rTMS治療4周后，患者P300波潛伏期較治療前明顯縮短，波幅較治療前升高。提示rTMS可更好地促進腦外傷后認知功能恢復，本研究再次證實P300可以作為腦外傷后認知功能恢復的客觀指標。

大部分研究認為，rTMS能影響皮層血流、改善腦組織能量代謝障礙，減少細胞凋亡，改變突觸的傳遞效能等機制改善認知功能[20-21]。rTMS可以上調與突觸可塑性相關的重要基因的表達，如c-Fos改變突觸可塑性[22]。還有研究認為，磁刺激不僅調節皮層興奮性，還能調節內部聯系神經網絡的激活[23]。主要機制如下：通過某一網絡的局部腦刺激增加皮層興奮性，可改變異常適應模式，增強突觸的可塑性和刺激退化功能的恢復。在鄰近或連接區域受損后，由于遠隔機能失聯系，區域處于靜止狀態。磁刺激可能誘導、調節靜止但有功能的受抑制區域[22]。早期干預可能通過強化被刺激網絡存活神經元的突觸活動，改變突觸可塑性，重建損傷的神經元或部分丟失的連接，促進神經功能恢復[17]。rTMS上調海馬腦源神經營養因子和N-甲基-D-天冬氨酸受體亞單位NR1的表達水平，調節突觸可塑性，增加突觸的傳遞效能，促進神經損傷修復和功能的重構，改善認知功能[24-25]。

總之，腦外傷后認知功能康復仍是康復治療中的重點及難點，本研究證實高、低頻rTMS刺激雙側DLPFC結合認知功能訓練對腦外傷后認知功能恢復有促進作用。rTMS可作為腦外傷后認知功能恢復治療的重要手段之一，安全有效，其中高頻rTMS效果優于低頻rTMS。同時，對于不同患者的最優化治療方案尚需探討。