重復經顱磁刺激結合上肢機器人虛擬情景訓練對腦卒中患者認知功能的研究

趙德福，景俊，方琪，周青青，鈕晟佳，蘇敏

認知障礙是腦卒中后主要的功能障礙之一，其發生率為20%～80%[1]。腦卒中后認知障礙(post stroke cognitive impairment，PSCI)嚴重影響了患者的生活質量及康復進程，進而為家庭和社會帶來極大負擔。傳統康復治療僅進行常規認知訓練，大量研究表明重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)可以改善皮質興奮性，促進腦卒中患者神經功能缺損的恢復，提高認知功能。近年來，國內外研究發現，上肢機器人虛擬現實環境訓練使患者手的靈巧性、抓握力和運動控制均得到提高，改善注意力和認知功能[2-3]。本研究旨在通過臨床隨機對照研究，觀察rTMS聯合上肢機器人虛擬情景訓練對腦卒中患者認知功能的改善情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年7月～2019年6月在本科住院治療且符合下述標準的腦卒中后輕到中度認知障礙患者59例。納入標準：符合1995年中華醫學會第4次腦血管病學術會議制訂的腦卒中診斷標準，且經頭顱CT或MRI檢查確診為腦卒中[4]；病情穩定、意識清楚，能配合治療；中度認知障礙，簡易精神狀態量表(Mini-Mental State Examination，MMSE)評分在12～18分[5]；合并有上肢功能障礙；研究獲得本院倫理委員會批準，患者自愿進行治療，均簽署治療知情同意書。排除標準：存在嚴重認知障礙、語言障礙，不能配合治療者；重度抑郁或自殺傾向者；體內安裝有起搏器、支架、義齒等金屬物體者；病情不穩定，惡化傾向者；嚴重心、肺、肝、腎等重要臟器功能衰竭者；有癲癇、精神分裂癥等精神病史[6]。將59例患者按隨機數字表法分為對照組(20例)、rTMS組(20例)和聯合組(19例)，3組患者一般資料比較差異無統計學意義，見表1。

1.2 方法 3組患者均進行常規康復治療。對照組給予常規認知訓練治療，2次/d，rTMS組每天1次常規認知訓練和2次rTMS治療；聯合組每天1次常規認知訓練、1次rTMS治療和1次上肢機器人虛擬情景訓練，共治療20d。常規認知訓練治療：①注意力訓練：進行專注力、警惕性、廣度、選擇、轉移、分配、圖形及拓撲記憶、Nback工作記憶和再認的針對性訓練；②記憶力訓練：針對路徑、情景記憶、視動力協調訓練和圖形及拓撲記憶的訓練；③思維障礙訓練：進行購物、排列數字、從一般到特殊的推理的訓練，每次40min。rTMS治療：采用丹麥Medtronic公司生產的MagProR30型磁刺激器及MCF-B65型水冷8字形線圈(單個線圈內徑為7.5cm)。患者取平臥或坐位，刺激部位在左額葉背外側，刺激強度為80%運動閾值，頻率10Hz，每序列30個脈沖，序列間隔25s，每次40個序列，每次20min。上肢機器人虛擬情景訓練：采用FourierM2上肢智能康復機器人，它可以精確模擬出各種實際生活中的力學場景，將上肢的評估、訓練與分析結合于一體，為上肢功能障礙患者提供多樣的目標，通過訓練場景，刺激大腦功能重建。訓練按照等速、助力、主動及抗阻運動四個階段逐步進行，各個階段采用農場采集、小球、保衛基地等虛擬情景訓練項目，每次20min，訓練完成后系統自動生成評分。

1.3 評定標準 治療前和治療后20d對患者進行以下評定。采用蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)：包括視空間與執行功能、命名、記憶、計算力與注意力、語言、抽象、延遲回憶和定向力[7]，總分30分，評分增高表明認知能力改善。上肢力機器人虛擬情境訓練評分：采用上肢力反饋運動控制訓練系統的游戲，記錄訓練開始時間、結束的時間，訓練模式等信息。通過采集到目標的次數、運動的總長度、運動總時間、最大速度、平均速度、運動范圍及主運動占比，結合機器人的X軸、Y軸的值計算關節的活動范圍等自動生成評分。在0級肌力采取等速訓練模式，每達到1次目標，評分為1分；1～2級肌力采取助力訓練模式，根據助力大小(助力分5級)，每達到目標1次，評分為2～10分；3級肌力采取主動訓練模式，每達到目標1次，評分為7分；4～5級肌力采取抗助訓練模式，根據阻力的大小(阻力分5級)，每達到目標1次，評分為8～12分。積分增加，表明上肢功能恢復和認知能力有所改善。日常生活活動能力評定：采用改良Barthel指數(Modified Barthel Index，MBI)，總分100分，分值越高表示獨立生活能力越好[8]。上述評定均由經過專業培訓的康復治療師完成，并在治療過程注意不良事件的發生。

表1 3組患者一般資料比較

2 結果

2.1 3組治療前后MoCA評分比較 治療前3組MoCA評分比較差異無統計學意義。治療20d后，3組MoCA評分較治療前均明顯提高(均P<0.01)，rTMS組和聯合組的MoCA評分均明顯高于對照組(均P<0.01)，且聯合組MoCA評分明顯高于rTMS組(P<0.01)，見表2。

表2 3組治療前后MoCA評分比較 分，

與治療前比較，aP<0.01；與對照組比較，bP<0.01；與rTMS組比較，cP<0.01

2.2 3組治療前后虛擬情景訓練評分比較 治療前3組虛擬情景訓練評分比較差異無統計學意義。治療20d后，3組虛擬情景訓練評分較治療前均明顯提高(均P<0.01)，且聯合組評分均明顯高于對照組和rTMS組(均P<0.01)，rTMS組和對照組虛擬情景訓練評分比較差異無統計學意義，見表3。

表3 3組治療前后虛擬情景訓練評分比較 分，

與治療前比較，aP<0.01；與對照組比較，bP<0.01；與rTMS組比較，cP<0.01

2.3 3組治療前后MBI評分比較 治療前3組MBI評分比較差異無統計學意義。治療20d后，3組MBI評分較治療前均明顯提高(均P<0.01)，rTMS組和聯合組的MBI評分均明顯高于對照組(均P<0.01)，且聯合組MBI評分明顯高于rTMS組(P<0.01)，見表4。

表4 3組治療前后MBI評分比較 分，

與治療前比較，aP<0.01；與對照組比較，bP<0.01；與rTMS組比較，cP<0.01

2.4 不良反應 治療過程中，rTMS組有1例患者開始治療時出現頭皮刺痛，休息1d后刺痛消失，繼續參與治療。

3 討論

rTMS 根據其高低頻率分別產生皮質的興奮或者抑制，從而達到診斷及治療的目的。rTMS通過改變神經元動作電位、細胞電活動、物質代謝、突觸的重塑等，臨床上主要用于多種心理精神疾病、卒中后的康復、耳鳴、癲癇、運動神經元病、運動障礙性疾病、疼痛、認知障礙等疾病的治療[9-12]。rTMS促進PSCI患者ADL的恢復，主要與其促進認知功能的改善密切相關。國內學者發現PSCI患者予rTMS治療后認知功能及ADL均得到顯著改善[13-14]。

本次研究，我們刺激的部位是左側前額葉背外側(Dorso Lateral Prefrontal Cortex，DLPFC),DLPFC是額葉皮質-皮質下環路的關鍵靶點。此環路涉及注意、記憶以及情緒的調節[15]，DLPFC在注意力、執行功能和工作記憶等認知功能中發揮重要作用。rTMS治療作用取決于刺激頻率，大于1Hz則表現為興奮作用，而小于等于1 Hz 則表現為抑制作用[16]，Kozel等[17]和趙秀秀等[18]的研究指出，高頻rTMS能改善腦缺血后學習記憶功能并促進海馬神經元存活、抑制細胞凋亡，調控局部腦皮質及遠隔腦皮質興奮性，從而實現皮質功能區重建，促進大腦損傷區域白質生長及修復。Ahmed等[19]研究也發現，高頻rTMS作用于DLPFC可以提高輕至中度癡呆患者的認知功能。Epstein等[20]研究發現，左側DLPFC進行10MHz的rTMS治療，可以改善帕金森患者的認知癥狀。

本研究結果顯示，治療20d后，rTMS組和聯合組的MOCA評分、虛擬情景訓練評分及MBI評分均較對照組有改善，而且聯合組的各項指標評分與rTMS組比較有顯著意義。表明rTMS聯合虛擬情景訓練較單純rTMS能顯著提高腦卒中患者的認知功能，提高其日常生活活動能力。上肢機器人虛擬情景訓練使患者擺脫常規作業治療的枯燥乏味，調動患者積極性，使患者更加主動地參與日常訓練中。它可給予患者豐富的聲、光動態刺激，吸引患者注意力，并且計算機系統還可對患者訓練效果進行即時對比[21]。通過重復性訓練，能有效增強感覺、運動信息輸入，改善注意力，增加患者訓練興趣和積極性，加速受損腦功能恢復[22-23]，促進認知功能的恢復，從而提高患者ADL。

我們在聯合組采用rTMS聯合虛擬情景訓練治療，采用了高頻(10Hz)rTMS對患者左額葉背外側進行刺激，來促進認知功能恢復。虛擬情景訓練選用的是農場采集游戲，本游戲主要是通過患者在虛擬的農場中采集水果蔬菜等，通過采集物品在不停變化的位置出現，患者主動去采摘需要尋找目標、定位地點和設計路線，必須注意力高度集中，才能對出現的物品的位置進行跟蹤，朝該位置移動才能采摘成功，使患者注意力得到改善，從而提高了患者的認知功能。

綜上所述，rTMS聯合上肢機器人虛擬情景訓練可以有效促進PSCI患者認知功能中注意力的改善，以此來改善患者認知功能，促進ADL的提高。但本研究還存在下列不足之處：每組樣本量偏小，研究時間不長，未能進行遠期隨訪，其長期療效需在后續研究中不斷完善；進行rTMS治療未用導航定位系統定位，可能會對研究結果有一定影響；本研究未對PSCI患者認知障礙中的注意力改善進行專門觀察，下一步需繼續細化。