重復經顱磁刺激聯合加巴噴丁治療原發性三叉神經痛的療效及安全性評估

沙娟娟，翟潔敏，姚力，蘇航，郭強

原發性三叉神經痛(primary trigeminal neuralgia，PTN)指發生在三叉神經分布區的陣發性、劇烈電擊或刀割樣疼痛，其主要治療方法為藥物治療、介入治療、手術治療等[1-2]。目前，加巴噴丁對于三叉神經痛具有確切的治療效果，已成為三叉神經痛的首選藥物治療[3]。但單用加巴噴丁對于某些頑固性疼痛患者療效有限。手術治療和介入治療費用高。有研究報道[4-5]，重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)應用于三叉神經痛，療效確切。rTMS屬于無創刺激方法，磁信號可以無衰減地透過顱骨而刺激到大腦神經，通過改變它的刺激頻率而分別達到興奮或抑制局部大腦皮質功能的目的，進而有效緩解神經疼痛[6-7]。加巴噴丁和rTMS作用機理不同，聯合應用是否能夠增強三叉神經痛的治療效果，目前臨床研究還較少。所以，本文采用rTMS和加巴噴丁聯合治療的方式，探討兩者聯合治療對原發性三叉神經痛的治療效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本院自2017年2月～2019年2月共納入165例原發性三叉神經痛的患者，本研究已獲本院倫理委員會審核批準(倫審(2017)9號)。納入標準：年齡≥18周歲，<65周歲；經頭部CT和(或)MRI檢查確診為原發性三叉神經痛，并符合國際頭痛協會(International Headache Society，HIS)公布的PTN診斷標準[8]；美國麻醉醫師協會分級I級或Ⅱ級；視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)≥4分；排除不能耐受加巴噴丁，顱內置有金屬異物、耳蝸植人物、心臟起搏器，有癲癇病史或家族史，有系統性疾病史的患者；患者及家屬知情同意。采用隨機數表方法將165例患者分為加巴噴丁組(A組)、rTMS組(B組)、rTMS聯合加巴噴丁組(C組)，每組各55例。3組患者一般資料比較差異無統計學意義，見表1。

1.2 方法 A組患者給予單純加巴噴丁膠囊口服治療：加巴噴丁膠囊(江蘇恩華藥業公司，國藥準字H20051068)口服，起始劑量為300mg，1次/d，睡前服，然后于第2d、第3d分別加至2次/d、3次/d，并根據疼痛減輕程度動態調整用量，最少300mg/d，最多1800mg/ d，療程4周。B組患者給予單純rTMS治療：采用YRD CCY～II型經顱磁刺激儀(武漢依瑞德)，“8”字形線圈。刺激部位選擇患者頭部健康側初級運動皮質區域(M1)，根據單次經顱磁刺激找到引起健康側手動的位置為最佳刺激部位。線圈放置與顱骨垂直，刺激強度為100%運動閾值，刺激頻率為1Hz，每串刺激5s，間歇28s，治療時間為20min，每周5次，療程4周。運動閾值指能引起健側手指產生50uV運動誘發電位時的最小刺激強度。確定方法為治療前測定每位患者的運動閾值，即在連續10次的刺激過程中，至少有50%的刺激誘發出的MEP波幅大于50uV所需的最小刺激強度。C組患者給予rTMS聯合加巴噴丁治療，治療方式同A、B組。

表1 3組別患者一般資料比較

注：V1：三叉神經第一支；V2：三叉神經第二支；V3：三叉神經第三支。

1.3 評定標準 治療及隨訪過程中，記錄3組患者在治療前、治療2周后、治療4周后、治療后隨訪1個月、治療后隨訪3個月、治療后隨訪6個月VAS的變化。VAS評分是用于疼痛評估，評為0～10分，得分越高疼痛越劇烈。治療后6個月評估3組患者的疼痛緩解率：疼痛緩解率=(治療前VAS-治療后6個月VAS)/ 治療前VAS×100%。優：疼痛緩解率≥70%；良：40%≤疼痛緩解率<70%；差：疼痛緩解率<40%[9]。記錄A組及C組患者加巴噴丁使用劑量，以及3組患者頭暈、嗜睡、乏力等不良反應發生情況。記錄3組患者治療前、治療后6個月匹茲堡睡眠質量指數量表(pittsburgh sleep quality index，PSQI)評分：PSQI評分總分范圍為0～21分，隨著PSQI分數的增加，表示患者睡眠質量下降。

2 結果

2.1 3組患者治療前后VAS變化 3組患者組內比較，治療2周后、4周后及治療后1、3、6個月的VAS評分均呈下降趨勢(均P<0.05)；3組患者治療前、治療2周后組間比較，VAS評分無統計學意義；與A組同時間點比較，B、C組治療4周后及治療后1、3、6個月的VAS評分均顯著降低(均P<0.05)，且C組VAS評分降低更顯著(P<0.05)。見表2。

表2 3組患者治療前后VAS評分比較 分，

2.2 3組患者疼痛緩解率及用藥情況比較 3組患者疼痛緩解情況比較均有統計學意義(均P<0.05)，C組疼痛緩解率均顯著高于A、B組(均P<0.05)，且C組加巴噴丁使用劑量顯著低于A組(P<0.05)，見表3。

表3 3組患者疼痛緩解率及用藥情況比較 例，%

2.3 3組患者不良反應情況 B組各項不良反應發生率均低于A、C組(均P<0.05)，C組不良反應總計發生率低于A組(P<0.05)，見表4。

表4 3組患者不良反應情況比較 例，%

2.4 3組患者PSQI評分比較 3組患者治療前PSQI評分比較差異無統計學意義。治療后，3組PSQI評分均顯著低于治療前(均P<0.05)，且B、C組PSQI評分均顯著低于A組(均P<0.05)，C組PSQI評分顯著低于B組(P<0.05)，見表5。

表5 3組患者PSQI評分比較 分，

3 討論

本研究中，單獨設立了加巴噴丁組(A組)，僅給與加巴噴丁藥物治療，療效確切，患者VAS評分顯著降低，疼痛緩解優良率達78.2%，患者睡眠質量也得到了明顯改善。值得注意的是，加巴噴丁組患者藥物使用劑量較大，很多患者每日使用劑量達到了1200～1800mg，從而導致了較高的不良反應發生率。加巴噴丁屬于抗癲癇藥物，其藥理學作用在于抑制神經的興奮性沖動從而緩解疼痛[10]。周斌等[3]較早研究報道，加巴噴丁治療神經痛的療效和卡馬西平基本相同，而不良反應發生率明顯低于卡馬西平，可以安全地應用于三叉神經痛的治療。一項納入13項隨機對照研究共計938例患者的系統評價結果表明，加巴噴丁對于三叉神經痛患者治療效果明顯，不劣于甚至優于卡馬西平，且藥物起效時間較短，而藥物安全性明顯較優[11]。且本文將2種方法聯合使用，治療效果顯著，疼痛評分顯著降低，睡眠質量明顯提高，不良反應降低。李娜等[12]將rTMS聯合加巴噴丁治療三叉神經射頻熱凝術后復發痛的治療，加巴噴丁用藥劑量與本文一致，結果表明聯合應用組鎮痛有效率和主觀疼痛緩解率升高，療效增強。本研究結果與上述結果基本一致。

已有部分研究將rTMS應用于神經病理性疼痛的治療。rTMS治療的關鍵在于其參數設置，本研究中rTMS參數設置為：刺激強度為100%運動閾值，刺激頻率為1Hz，每串刺激5s，間歇28s，治療時間為20min，也取得了良好的刺激效果，患者VAS評分顯著降低，疼痛緩解的優良率達72.7%，PQSI評分顯著降低，同時不良反應發生率僅為3.6%。李娜等[4]對PTN患者采用rTMS進行頭部健康側初級運動皮質區域刺激，將rTMS參數設定為刺激頻率10 Hz、刺激強度80%運動閾值、刺激時間0.5s、間歇時間3s、重復次數1 500個，效果顯著，治療結束后多名患者VAS降到0分。Hosomi等[13]將rTMS參數設定為刺激頻率5 Hz、刺激強度100%運動閾值，取得了較好的治療效果。三項研究的刺激部位相同，但刺激頻率不同，通過各研究參數設置發現，目前，rTMS治療參數的選擇沒有統一標準， 最主要原因可能是rTMs的刺激參數較多，不同的參數設置會產生不同的效果，通過抑制或易化皮質的興奮性使半球間抑制平衡正常化。本文采用的低頻，主要起到抑制大腦皮層興奮作用。rTMS應用于神經病理性疼痛的機制分析，首先，rTMS可能通過改變大腦皮質的興奮性發揮鎮痛作用。一項研究采用功能性磁共振對rTMS治療機理進行探討，結果表明rTMS具有大范圍興奮患者大腦多個運動區的作用，興奮區域包括背側前皮質運動區、角回運動區、初級運動皮質區、殼核和丘腦等。在上述興奮區域中，丘腦是人體內最重要的疼痛整合中樞，負責感覺信息傳遞到大腦皮質，從而作為中介區域[14]。其次，研究表明大腦高級中樞對疼痛的整合調整主要是通過丘腦腹后外側核與腹后內側核之間的相互抑制而完成的[14]。另外一方面，rTMS還可通過皮質-丘腦投射系統這一通路直接興奮丘腦，并直接抑制感覺信息經脊髓丘腦通路的傳遞[15]。

綜上所述，聯合應用rTMS聯合加巴噴丁能夠提高原發性三叉神經痛的治療效果，減少加巴噴丁的使用劑量，改善患者睡眠，同時減少不良反應的發生率，值得臨床推廣應用。