糖脂平治療痰瘀互阻型2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病臨床研究※

李 勤 謝冰昕 張 穎 吳 瑞 高彥彬

(中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院南區(qū)內(nèi)分泌科，北京 102600)

近年來，我國(guó)2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)和非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)的發(fā)病率逐年升高[1]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，兩者在臨床常伴隨發(fā)病，且發(fā)病機(jī)制與胰島素抵抗(IR)密切相關(guān)[2-3]。NAFLD不僅增加T2DM的發(fā)病幾率，加重心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)[4]，同樣T2DM可能進(jìn)一步促進(jìn)NAFLD病情的進(jìn)展。目前，對(duì)于此類疾病的治療主要是生活方式干預(yù)及降糖、調(diào)脂、改善肝功能藥物的應(yīng)用，效果不理想[5]。我們觀察T2DM合并NAFLD患者的臨床表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)其病機(jī)多為痰瘀互阻。2018-01—2019-10，我們充分發(fā)揮中醫(yī)辨證論治及整體調(diào)節(jié)優(yōu)勢(shì)，在鹽酸二甲雙胍片治療基礎(chǔ)上應(yīng)用糖脂平治療痰瘀互阻型T2DM合并NAFLD 40例，并與鹽酸二甲雙胍片治療40例對(duì)照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)制訂的《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017年版)》[6]。NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)及脂肪肝B超分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組制訂的《非酒精性脂肪性肝病診療指南(2006年2月修訂)》[7]中單純性脂肪肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)診斷參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[8]中消渴、《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[9]中積聚、脅痛、肝著的診斷標(biāo)準(zhǔn)，辨證為痰瘀互阻型。主癥：形體肥胖，脅下疼痛，頭身困重，脘腹痞悶；次癥：肢體困倦，納呆嘔惡，大便不爽；舌脈：舌體胖大，或舌有瘀斑或紫或黯，舌苔厚膩；脈弦滑或沉澀。有主癥中4項(xiàng)，伴或不伴次癥；或主癥中任意2項(xiàng)，伴有次癥中任意1項(xiàng)，結(jié)合舌脈即可辨證為痰瘀互阻型。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合以上中醫(yī)、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及辨證標(biāo)準(zhǔn)；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)24～35；年齡25～65歲；試驗(yàn)前2周內(nèi)未接受同類藥品治療；本研究經(jīng)中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過，患者自愿簽署知情同意書。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 近1個(gè)月內(nèi)有糖尿病酮癥酸中毒等急性代謝紊亂及并發(fā)感染者；酒精性肝病、病毒性肝病、自身免疫性肝病、遺傳性肝病、肝纖維化及肝癌患者；合并心血管、腦血管、腎、膽和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病；腫瘤患者；除外藥物、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、炎性腸病、甲狀腺功能減退、庫(kù)欣綜合征、β脂蛋白缺乏血癥及一些與IR相關(guān)的綜合征等可致脂肪肝的特殊情況；肝臟轉(zhuǎn)氨酶高于正常范圍上限2倍以上者；妊娠或哺乳期婦女，或準(zhǔn)備妊娠者；對(duì)本試驗(yàn)中藥物成分過敏者。

1.1.4 終止標(biāo)準(zhǔn) 違反研究方案，納入后用藥及試驗(yàn)檢查依從性差，影響觀察及治療效果；試驗(yàn)期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，患者要求退出；試驗(yàn)中出現(xiàn)不良事件，不宜繼續(xù)進(jìn)行治療；試驗(yàn)期間患者自行退出；失訪患者或資料殘缺導(dǎo)致無法進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)者。

1.2 一般資料 全部80例均為中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院南區(qū)內(nèi)分泌科住院患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組40例，男25例，女15例；年齡25～64歲，平均(55.37±7.61)歲；T2DM病程3～14年，平均(10.42±3.03)年；NAFLD病程2～12年，平均(9.26±2.65)年；脂肪肝B超分級(jí)[7]：輕度13例，中度18例，重度9例。對(duì)照組40例，男26例，女14例；年齡27～65歲，平均(56.74±7.95)歲；T2DM病程2～14年，平均(9.93±2.89)年；NAFLD病程3～11年，平均(8.96±2.03)年；脂肪肝B超分級(jí)：輕度14例，中度16例，重度10例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法 2組均予一般生活方式干預(yù)，包括健康宣教、合理膳食、適量運(yùn)動(dòng)。

1.3.1 對(duì)照組 鹽酸二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20023370)1.0 g，每日2次口服。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加服糖脂平。藥物組成：桑白皮15 g，澤瀉15 g，鬼箭羽15 g，黃連10 g，熟大黃6 g。以上均為北京康仁堂藥業(yè)有限公司中藥配方顆粒。日1劑，早、晚餐后開水沖服。

1.3.3 療程 2組均治療3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 ①所有患者治療前后均禁食水至少8 h，次日清晨空腹抽取肘靜脈血，送中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院南區(qū)檢驗(yàn)科離心10 min后取血清，應(yīng)用全自動(dòng)免疫分析儀(ACCESS2型，美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特有限公司)檢測(cè)肝功能指標(biāo)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(γ-GT)，血脂指標(biāo)總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，均采用酶學(xué)速率法檢測(cè)，試劑盒均由美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特有限公司提供；血糖指標(biāo)空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)采用己糖激酶法檢測(cè)，糖化血紅蛋白(HbA1c)采用液相離子交換法檢測(cè)，空腹胰島素(FINS)、餐后2 h胰島素采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)，試劑盒均由上海羅氏制藥有限公司提供。胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FPG×FINS/22.5。②應(yīng)用全數(shù)字化彩色超聲波診斷儀[Hi Vision900型，日立醫(yī)療(廣州)有限公司]進(jìn)行肝臟彩超檢查，評(píng)價(jià)肝臟彩超療效。③將患者中醫(yī)證候形體肥胖、脅下疼痛、頭身困重、脘腹痞悶、肢體困倦、納呆嘔惡、大便不爽按輕、中、重程度各記2、4、6分[8]，并計(jì)算總評(píng)分。療效指數(shù)(尼莫地平法)=(治療前中醫(yī)證候評(píng)分-治療后中醫(yī)證候評(píng)分)/治療前中醫(yī)證候評(píng)分×100%，根據(jù)療效指數(shù)判定中醫(yī)證候療效。 ④對(duì)2組進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1 中醫(yī)證候療效 顯效：臨床癥狀、體征明顯好轉(zhuǎn)，療效指數(shù)減少≥70%；有效：臨床癥狀、體征均改善，療效指數(shù)減少≥30%，<70%；無效：臨床癥狀、體征無明顯好轉(zhuǎn)或加重，療效指數(shù)減少﹤30%[8]。以顯效+有效統(tǒng)計(jì)總有效。

1.5.2 肝臟彩超療效 顯效：肝臟超聲聲像分度改善2級(jí)；有效：肝臟超聲聲像分度改善1級(jí)；無效：肝臟超聲聲像分度無明顯改善或改善未達(dá)有效標(biāo)準(zhǔn)[7]。以顯效+有效統(tǒng)計(jì)總有效。

2 結(jié) 果

2.1 2組失訪情況 治療期間，治療組失訪1例，對(duì)照組失訪2例，2組最終完成試驗(yàn)77例。

2.2 2組中醫(yī)證候療效比較 見表1。

表1 2組中醫(yī)證候療效比較 例(%)

與對(duì)照組比較，*P<0.05

由表1可見，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組中醫(yī)證候療效優(yōu)于對(duì)照組。

2.3 2組肝臟彩超療效比較 見表2。

表2 2組肝臟彩超療效比較 例(%)

與對(duì)照組比較，*P<0.05

由表2可見，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組肝臟彩超療效優(yōu)于對(duì)照組。

2.4 2組治療前后肝功能指標(biāo)比較 見表3。

由表3可見，2組治療后ALT、AST及γ-GT均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。

治療組(n=39)治療前治療后對(duì)照組(n=38)治療前治療后ALT44.72±5.7330.51±4.16?△43.93±6.0237.15±4.85?AST39.74±5.0528.32±3.20?△40.14±5.2936.57±4.11?γ-GT47.12±10.3232.36±9.17?△47.84±10.9336.26±9.85?

與本組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05

2.5 2組治療前后血脂指標(biāo)比較 見表4。

治療組(n=39)治療前治療后對(duì)照組(n=38)治療前治療后TC6.14±1.014.17±0.99?△6.25±1.125.24±1.04?TG3.02±0.851.65±0.53?△3.13±0.792.68±0.69?LDL-C4.13±0.533.72±0.61?△4.21±0.593.89±0.65?HDL-C0.93±0.211.05±0.270.88±0.180.98±0.23

與本組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05

由表4可見，2組治療后TC、TG及LDL-C均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組TC、TG及LDL-C均低于對(duì)照組(P<0.05)。2組HDL-C治療前后及2組治療后比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.6 2組治療前后血糖及胰島素指標(biāo)比較 見表5。

治療組(n=39)治療前治療后對(duì)照組(n=38)治療前治療后FPG(mmol/L)9.23±1.247.11±0.97?△9.58±1.378.03±1.01?2 hPG(mmol/L)13.29±1.828.74±1.12?△13.31±1.7410.12±1.15?HbA1c(%)8.14±0.766.02±0.59?△8.03±0.817.10±0.68?FINS(mU/L)21.28±4.799.36±4.13?△20.91±5.1412.32±5.59?餐后2 h胰島素(mU/L)89.46±20.1352.27±11.27?△90.39±19.7869.54±15.24?HOMA-IR10.12±3.165.16±1.78?△10.01±2.347.96±2.96?

與本組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05

由表5可見，2組治療后FPG、2 hPG、HbA1c、FINS、餐后2 h胰島素及HOMA-IR均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。

2.7 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 見表6。

表6 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 分，

與本組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05

由表6可見，治療組治療后各項(xiàng)中醫(yī)證候評(píng)分及總評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.05)，對(duì)照組治療后除形體肥胖、脅下疼痛評(píng)分外，其余各項(xiàng)中醫(yī)證候評(píng)分及總評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.05)。治療組治療后各項(xiàng)中醫(yī)證候評(píng)分及總評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)。

2.8 2組安全性評(píng)價(jià) 治療組39例，出現(xiàn)大便次數(shù)增多、便質(zhì)偏稀3例；對(duì)照組38例，出現(xiàn)惡心2例，腹部脹滿3例。均繼續(xù)服藥后癥狀逐漸減輕消失，未予特殊處理。

3 討 論

T2DM是臨床常見的內(nèi)分泌代謝疾病，主要以慢性血葡萄糖升高為特征。NAFLD是除外酒精等明確因素導(dǎo)致的肝臟脂肪過度沉積和脂肪變性為特征的代謝綜合征，通常包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纖維化和肝硬化。NAFLD在我國(guó)普通人群中的患病率為15%～30%[10]，在T2DM患者中可高達(dá)70%[11]，提示NAFLD與T2DM的發(fā)生顯著相關(guān)。NAFLD的病因及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)普遍認(rèn)可的是“二次打擊”學(xué)說。第1次打擊主要為胰島素抵抗(IR)，致使肝臟對(duì)游離脂肪酸(FFA)的氧化和利用不足，過多的脂肪酸在肝細(xì)胞內(nèi)貯存，從而促使肝細(xì)胞脂肪變性。第2次打擊主要在氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過氧化的作用下，肝細(xì)胞損傷加重，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能改變。其中IR是NAFLD的始動(dòng)因素，而IR也是T2DM發(fā)病的主要機(jī)制，兩者具有共同的發(fā)病基礎(chǔ)。目前，對(duì)于T2DM合并NAFLD的治療尚無特效藥物，主要包括控制體質(zhì)量、加強(qiáng)鍛煉等生活方式的干預(yù)，應(yīng)用降糖、調(diào)脂和改善肝酶學(xué)藥物，通過改善IR，維護(hù)機(jī)體內(nèi)環(huán)境脂質(zhì)代謝、能量代謝和抗氧化物的平衡，促使機(jī)體保持在適應(yīng)性反應(yīng)階段，延緩、阻止病情進(jìn)展。二甲雙胍除了有降血糖作用，對(duì)降低體質(zhì)量、改善血脂、降低血壓、保護(hù)心臟等都有明確作用，故本研究采用鹽酸二甲雙胍片做臨床對(duì)照。

T2DM合并NAFLD屬中醫(yī)學(xué)消渴、消癉、肥氣、脅痛、肝著、積聚等范疇。其發(fā)病多由飲食不節(jié)，過食肥甘厚膩，或久坐少動(dòng)，導(dǎo)致脾失健運(yùn)，脾不散精，精微歸化不正，蘊(yùn)于肝中變?yōu)樘禎裰瑵帷Ｍ瑫r(shí)肝主疏泄，通暢條達(dá)全身氣機(jī)，亦助脾運(yùn)化，保證水谷精微正常吸收和輸布。若精神刺激，情志不暢，肝失條達(dá)，不能助脾運(yùn)化，則進(jìn)一步加重痰濕內(nèi)阻，釀為膏脂。痰濁內(nèi)盛，浸淫脈道，妨礙血行，氣血運(yùn)行不暢為瘀，濕濁、痰凝、血瘀互相交結(jié)，既是病理產(chǎn)物，亦是致病因素，進(jìn)一步加重肝脾功能失常，進(jìn)而產(chǎn)生一系列代謝失衡。因此T2DM合并NAFLD的病機(jī)多為痰瘀互阻。治宜化痰降濁，活血化瘀。糖脂平方中桑白皮化痰散結(jié)，澤瀉祛濕降濁，為君藥；鬼箭羽活血化瘀，為臣藥；痰瘀互結(jié)日久，易化毒生熱，佐以黃連、大黃清熱解毒，同時(shí)大黃還可通腑泄?jié)幔瑳Q壅開塞，通經(jīng)活血而為使。全方諸藥共奏化痰濕、逐血瘀、降濁毒功效，從而恢復(fù)一身氣機(jī)運(yùn)化。現(xiàn)代藥理研究表明，桑白皮中的桑皮苷不僅可降低高糖高脂模型大鼠的FPG及TC、TG含量，減輕體質(zhì)量，改善大鼠肝臟脂肪變性，具有明顯的降糖、降脂作用，還能抑制高脂高糖誘導(dǎo)的胰島β細(xì)胞凋亡[12-13]。澤瀉提取物可通過抑制脂肪變性肝細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，抑制c-Jun氨基末端激酶(JNK)信號(hào)通路及代謝酶表達(dá)而達(dá)到治療NAFLD的目的；澤瀉多糖可通過調(diào)節(jié)肝臟胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)表達(dá)及促進(jìn)胰島信號(hào)通路中蛋白表達(dá)來糾正T2DM大鼠血糖水平，有效改善大鼠肝臟糖脂代謝紊亂，并對(duì)T2DM并發(fā)癥和肝臟組織脂肪積累有一定的防治作用[14-15]。大黃、黃連、鬼箭羽具有降糖、調(diào)脂等多方面作用[16]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，NAFLD常見的發(fā)病因素為肥胖、血脂異常及T2DM，且IR是T2DM合并NAFLD的中心環(huán)節(jié)。IR使LDL-C、TG升高，引起脂代謝紊亂，與此同時(shí)肝細(xì)胞受到大量脂肪細(xì)胞破壞，導(dǎo)致肝內(nèi)脂肪沉著、肝細(xì)胞變性、壞死等，而AST、ALT、γ-GT升高正是肝細(xì)胞發(fā)生變性的結(jié)果，其互為因果。因此，從糖脂代謝及IR方面研究更符合該病的發(fā)病特點(diǎn)。本研究結(jié)果表明，治療后治療組肝功能指標(biāo)ALT、AST、γ-GT，血脂指標(biāo)TC、TG、LDL-C，血糖和胰島素指標(biāo)FPG、2 hPG、HbA1c、FINS、餐后2 h胰島素、HOMA-IR均低于對(duì)照組(P<0.05)，中醫(yī)證候療效及肝臟彩超療效高于對(duì)照組(P<0.05)。說明以化痰降濁、活血化瘀為法的糖脂平能有效降低T2DM合并NAFLD患者血糖，調(diào)節(jié)血脂，糾正糖脂代謝紊亂，改善IR，改善肝功能及肝臟B超異常，同時(shí)還可有效改善患者的臨床癥狀及體征，具有綜合調(diào)控優(yōu)勢(shì)，初步證實(shí)安全有效，值得臨床推廣應(yīng)用。