扶正散結(jié)合劑聯(lián)合化療對(duì)胃癌患者中醫(yī)證候、腫瘤標(biāo)志物及免疫功能的影響

劉抒玉 張征宇

(遼寧省丹東市中醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，遼寧 丹東 118000)

胃癌是源于胃黏膜上皮的一種惡性腫瘤，發(fā)病率、病死率在我國(guó)惡性腫瘤中位居前3位，成為困擾我國(guó)人民身體健康的難題。多數(shù)患者早期癥狀不具特異性，確診時(shí)多為中晚期。該階段治療以化療為主，但化療不良反應(yīng)多、依從性差、生存質(zhì)量低等均成為影響患者治療及效果的重要因素[1]。故探尋全面、有效的治療方案尤為必要。中醫(yī)強(qiáng)調(diào)整體觀念和辨證論治，認(rèn)為胃癌源于正氣虧虛，脾胃升降失職，脈絡(luò)瘀阻，瘀毒互結(jié)，治療應(yīng)以益氣健脾、扶正固本、解毒化瘀等為主[2-3]。扶正散結(jié)合劑為我院自制劑，目前在胃癌中的應(yīng)用研究尚少，對(duì)于其是否能提高胃癌治療效果還有待明確。2016-02—2019-02，我們采用扶正散結(jié)合劑聯(lián)合化療治療胃癌患者49例，并與單純化療治療49例對(duì)照，觀察對(duì)患者中醫(yī)證候、腫瘤標(biāo)志物及免疫功能的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部98例均為我院腫瘤內(nèi)科門(mén)診(47例)及住院(51例)胃癌患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組49例，男28例，女21例；年齡35～74歲，平均(58.26±7.93)歲；TNM分期：Ⅲ期34例，Ⅳ期15例；卡氏(KPS)評(píng)分[4]60～70分8例，>70～80分21例，>80～90分14例，>90分6例。對(duì)照組49例，男29例，女20例；年齡36～75歲，平均(58.53±7.89)歲；TNM分期：Ⅲ期35例，Ⅳ期14例；KPS評(píng)分60～70分7例，>70～80分22例，>80～90分15例，>90分5例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《胃癌診療規(guī)范(2011年版)》[4]，出現(xiàn)上腹不適、食欲衰減、消瘦、嘔吐、排便異常等癥狀，并經(jīng)胃鏡及病理學(xué)檢查確診。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)診斷學(xué)》[5]中脾胃氣虛、瘀毒內(nèi)阻證辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：上腹隱痛(或刺痛)，腹脹，惡心，食少納呆；次癥：便溏不爽，神疲乏力，面色無(wú)華；舌脈：舌質(zhì)淡紫，或伴瘀點(diǎn)、瘀斑，脈細(xì)弦或沉細(xì)。具備主癥，次癥≥2項(xiàng)，結(jié)合舌脈可診斷。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；②年齡>18歲；③TNM分期Ⅲ～Ⅳ期；④KPS評(píng)分≥60分；⑤預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月；⑥治療前未行免疫治療、化療；⑦患者均簽署知情同意書(shū)；⑧本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①患有心、肝、腎等器質(zhì)性疾病；②患有精神疾病、配合度低；③患有免疫、血液系統(tǒng)疾病；④合并其他良性、惡性腫瘤；⑤妊娠、哺乳期者；⑥伴感染性疾病；⑦有化療禁忌證；⑧對(duì)本研究用藥禁忌；⑨中途退出者。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 予SOX化療方案治療。注射用奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040817)130 mg/m2，加入5%葡萄糖注射液500 mL，第1 d靜脈滴注2 h；替吉奧膠囊(山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080802)40 mg(體表面積<1.25 m2)或50 mg(體表面積1.25～1.5 m2)或60 mg(體表面積>1.5 m2)，每日2次口服，第1～14 d。3周為1個(gè)周期，共治療6個(gè)周期。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用扶正散結(jié)合劑治療。扶正散結(jié)合劑[本院自制劑，藥物組成：太子參、黃芪、薏苡仁(麩炒)、全蝎、山慈姑、苦參、鹿角、黃藥子、鴉膽子、浙貝母、菟絲子(鹽炙)、地龍、土鱉蟲(chóng)，遼藥制字Z20160031，規(guī)格：每瓶100 mL]30 mL，每日2次口服。3周為1個(gè)療程，共治療6個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 中醫(yī)證候評(píng)分 2組治療前后對(duì)腹痛、腹脹、惡心、食少納呆主癥(0、2、4、6分)及便溏不爽、神疲乏力、面色無(wú)華次癥(0、1、2、3分)按“無(wú)、輕度、中度、重度”進(jìn)行記分[5]。

1.4.2 腫瘤標(biāo)志物和免疫功能檢測(cè) 2組治療前后均空腹采集肘靜脈血6 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物，包括血清癌胚抗原(CEA)、糖類(lèi)抗原19-9(CA19-9)、糖類(lèi)抗原724(CA724)、甲胎蛋白(AFP)、腫瘤相關(guān)物質(zhì)群(TSGF)水平，試劑盒購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司；采用Facscalibur流式細(xì)胞儀(美國(guó)BD公司)測(cè)定免疫功能指標(biāo)，包括CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、自然殺傷(NK)細(xì)胞。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)[6]。完全緩解：病灶完全消失；部分緩解：病灶的2個(gè)最大垂徑乘積之和縮小≥50%；穩(wěn)定：介于部分緩解與進(jìn)展之間；進(jìn)展：病灶的2個(gè)最大垂徑乘積之和增加>25%或新增病灶。完全緩解+部分緩解為總有效。

2 結(jié) 果

2.1 2組療效比較 見(jiàn)表1。

表1 2組療效比較 例

與對(duì)照組比較，*P<0.05

由表1可見(jiàn)，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。

2.2 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 分，

與本組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05

由表2可見(jiàn)，治療后2組各項(xiàng)中醫(yī)證候評(píng)分均降低(P<0.05)，治療組治療后各項(xiàng)中醫(yī)證候評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)。

2.3 2組治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較 見(jiàn)表3。

治療組(n=49)治療前治療后對(duì)照組(n=49)治療前治療后CEA(μg/L)14.56±2.984.53±0.94?△14.42±2.859.26±1.57?CA19-9(U/mL)165.23±17.2675.46±8.21?△163.14±16.98109.78±13.65?CA724(U/mL)38.96±4.757.29±0.95?△39.02±4.8113.65±2.07?AFP(μg/L)14.72±2.834.92±0.98?△14.65±2.798.56±1.43?TSGF(U/mL)86.23±10.0646.21±6.13?△85.98±9.9757.49±6.96?

與本組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05

由表3可見(jiàn)，治療后2組CEA、CA19-9、CA724、AFP、TSGF均降低(P<0.05)，且治療組治療后CEA、CA19-9、CA724、AFP、TSGF均低于對(duì)照組(P<0.05)。

2.4 2組治療前后免疫功能指標(biāo)比較 見(jiàn)表4。

治療組(n=49)治療前治療后對(duì)照組(n=49)治療前治療后CD3+0.52±0.070.60±0.07?△0.53±0.070.51±0.07CD4+0.32±0.040.38±0.05?△0.31±0.040.30±0.04CD8+0.28±0.040.23±0.05?△0.27±0.040.26±0.06CD4+/CD8+1.31±0.161.59±0.20?△1.29±0.151.27±0.13NK細(xì)胞(%)31.65±4.9338.97±5.16?△31.27±4.8530.08±4.47

與本組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05

由表4可見(jiàn)，治療組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞均升高(P<0.05)，CD8+降低(P<0.05)；治療組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞均高于對(duì)照組(P<0.05)，CD8+低于對(duì)照組(P<0.05)。對(duì)照組治療前后CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞無(wú)明顯變化(P>0.05)。

3 討 論

胃癌可能的發(fā)病因素有地域環(huán)境、生活飲食、幽門(mén)螺桿菌感染、癌前病變，還可能與遺傳及基因改變等有關(guān)[7]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腫瘤是機(jī)體微循環(huán)障礙與免疫失調(diào)性疾病[8]。當(dāng)免疫清除力與腫瘤病變過(guò)程的增殖能力失衡時(shí)，癌細(xì)胞失去免疫抑制，腫瘤進(jìn)展。文獻(xiàn)報(bào)道，胃癌中晚期患者免疫功能呈逐漸下降趨勢(shì)，病情惡化明顯[9]。目前，胃癌的治療主要有化療、手術(shù)、中藥治療等方法，主要目的為改善患者的癥狀，延長(zhǎng)生存時(shí)間[10]。手術(shù)治療是根據(jù)胃癌患者的病灶和浸潤(rùn)程度切除部分或者全部胃體，手術(shù)較為復(fù)雜，且復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率高，創(chuàng)傷較大，一般患者根治性手術(shù)的圍手術(shù)期都會(huì)予以化療進(jìn)行綜合治療，起到延長(zhǎng)患者生命和提高生活質(zhì)量的作用[11]。SOX化療方案是目前中晚期消化道惡性腫瘤的新型化療方案之一，較以往化療方案具有療效確切及毒副作用少等優(yōu)點(diǎn)[12]。目前，SOX化療治療胃癌應(yīng)用普遍，但可影響正常細(xì)胞，對(duì)自身免疫系統(tǒng)存在不同程度的損害，這也是近年來(lái)備受關(guān)注的化療副作用。免疫損害可增加機(jī)體損傷，影響療效及生活質(zhì)量。而資料顯示，中醫(yī)藥可提高胃癌化療患者的免疫功能，降低腫瘤標(biāo)志物水平[13]。因此，本研究對(duì)胃癌患者予以扶正散結(jié)合劑聯(lián)合化療，觀察中藥聯(lián)合化療治療胃癌的效果。

胃癌屬中醫(yī)學(xué)“反胃”“胃脘痛”“積聚”“心腹痞”等范疇。《金匱要略》載“脈弦者，虛也，胃氣無(wú)余……變?yōu)槲阜础保鹅`樞·邪氣臟腑病形》載“胃之病者，腹脹，胃脘當(dāng)心而痛……飲食不下”，《難經(jīng)》載“脾之積，名曰痞氣……飲食不為肌膚”，均指出了該病癥狀表現(xiàn)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，胃癌病因病機(jī)在于正氣虧虛，飲食不節(jié)，情志不暢，或先天稟賦不足，素體虛弱，致脾胃損傷，脾胃虛弱[14]。而脾統(tǒng)血，主運(yùn)化，胃主受納，濡養(yǎng)臟腑，脾胃相表里，脾胃俱損則運(yùn)化、受納失常，氣機(jī)失調(diào)，血滯成瘀，加之脾胃功能受損，毒邪易侵，致毒瘀互結(jié)，發(fā)為該病。《景岳全書(shū)》載：“治反胃之法……必宜以扶助正氣，健脾養(yǎng)胃為主。”胃癌病位在胃，病本在脾，本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜，治宜益氣固本，健脾和胃，化瘀祛毒。扶正散結(jié)合劑方中太子參補(bǔ)中益氣，健脾和血；黃芪益正氣，壯脾胃；薏苡仁健脾，解毒散結(jié)；苦參、鴉膽子清熱，配伍山慈姑、黃藥子、浙貝母解毒消腫散結(jié)；鹿角行血消腫；菟絲子補(bǔ)腎益精，扶正固本；地龍清熱通絡(luò)；土鱉蟲(chóng)活血化瘀；全蝎通絡(luò)止痛，攻毒散結(jié)。諸藥合用，共奏益氣、健脾胃、活血化瘀、祛毒之功效。

外周血T淋巴細(xì)胞亞群是反映腫瘤患者免疫狀態(tài)的常用指標(biāo)，惡性腫瘤患者常出現(xiàn)免疫失衡，多表現(xiàn)為細(xì)胞免疫功能紊亂，主要體現(xiàn)在T淋巴細(xì)胞亞群發(fā)生改變[9]。本研究結(jié)果顯示，治療后治療組免疫功能指標(biāo)(CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞)水平提高，CD8+降低(P<0.05)，而對(duì)照組無(wú)明顯變化。考慮與扶正散結(jié)合劑增強(qiáng)人體免疫的藥理機(jī)制有關(guān)。藥理研究表明，黃芪可促進(jìn)T淋巴細(xì)胞增殖，提高NK細(xì)胞活性；太子參可激活主動(dòng)免疫功能；地龍可激發(fā)特異性與非特異性免疫抗體等[15]。馮顯清等[16]研究顯示，黃芪顆粒聯(lián)合化療治療老年胃癌，可顯著提高患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平，降低CD8+水平，提高患者的免疫功能，還能有效降低化療藥物毒副作用。吳良村教授治療胃癌用藥規(guī)律結(jié)果顯示，使用太子參的頻率為68.10%，太子參具有補(bǔ)氣培本作用，能提高患者免疫功能[17]。CEA、CA19-9、CA724、AFP、TSGF為臨床常見(jiàn)的腫瘤標(biāo)志物。已有資料顯示，CEA廣泛存在于胰腺癌、大腸癌及胃癌等消化系統(tǒng)惡性腫瘤中[18]。CA19-9是胃腸道腫瘤相關(guān)抗原，與腫瘤分期密切相關(guān)。CA724為臨床最為認(rèn)可的胃癌相關(guān)腫瘤標(biāo)志物，其水平升高可提示胃癌的局部復(fù)發(fā)[19]。AFP在肝癌中的診斷作用已得到證實(shí)，而胃起源于內(nèi)胚層，其原始細(xì)胞也能夠合成AFP，因此當(dāng)胃癌惡性程度升高時(shí)，可進(jìn)一步產(chǎn)生AFP[18]。TSGF能夠促進(jìn)血管增生，在大多數(shù)惡性腫瘤患者血樣中均有陽(yáng)性反應(yīng)，TSGF水平可隨著病情惡化而升高，是一種有價(jià)值的腫瘤標(biāo)志物[20]。本研究結(jié)果顯示，治療后治療組中醫(yī)證候評(píng)分、腫瘤標(biāo)志物(CEA、CA19-9、CA724、AFP、TSGF)水平低于對(duì)照組(P<0.05)，分析與扶正散結(jié)合劑中黃芪、地龍等均具有抗腫瘤活性有關(guān)[21-22]。此外，治療組總有效率(83.67%)高于對(duì)照組(61.22%，P<0.05)。提示扶正散結(jié)合劑聯(lián)合化療優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，協(xié)同增效，多靶點(diǎn)作用，進(jìn)而提高療效。

綜上所述，扶正散結(jié)合劑聯(lián)合化療治療胃癌患者可改善中醫(yī)證候，降低腫瘤標(biāo)志物水平，增強(qiáng)免疫功能，提高臨床療效，值得臨床應(yīng)用。今后將進(jìn)一步進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪的大樣本研究。