雷公藤治療IgAN 的Meta 分析/系統評價再評價

趙輝，熊沖，王億平

（1.安徽中醫藥大學研究生院，安徽 合肥；2.廣西中醫藥大學研究生院，廣西 南寧；3.安徽中醫藥大學第一附屬醫院，安徽 合肥）

0 引言

免疫球蛋白A 腎病（IgAN）是全球腎活檢中最常見的原發性腎小球腎炎[1]，診斷后大概30-40 年，超過40%的患者會導致終末期腎病（ESRD）[2-3]。IgAN 的病理生理過程主要是半乳糖基化的IgA1（Gd-IgA1）的存在[4]，特點是IgA1 免疫復合物在腎小球系膜區沉積[5]，其沉積誘導各種組織病理學損害，包括腎小球膜細胞增殖和細胞外基質積聚[6,7]。IgAN 的確切機制尚不完全清楚，目前認為IgAN 的發病機理主要包含遺傳危險因素，表觀遺傳學，環境因素和粘膜免疫力等因素[8,9]。其臨床變異性決定了不同程度的疾病進程，對于治療IgAN 仍然是一個挑戰[10]。目前西醫治療大多數為免疫抑制劑或激素治療，其昂貴的價格，毒副作用大等缺點讓眾多患者望而卻步。

雷公藤多甙（TWHF）具有價格相對較低，并且其免疫抑制作用而在IgAN 中特別有效[11-12]。藥理學[13]研究提示雷公藤可能通過干預其免疫復合物的沉積從而達到治療IgAN 的作用。F. Chen[14]等人也證實了雷公藤具有調節IgAN 模型大鼠Th17 和Tregs 的免疫平衡，進而改善IgAN 的進展，效果優于激素組。因此，隨著循證醫學的發展，已有眾多學者對雷公藤治療IgAN進行了系統評價的文獻發表，其結果均提示雷公藤治療IgAN 療效明顯。但多個Meta 分析的評價質量參差不齊，研究結果仍然存在較大的爭議，因此，本課題通過開展Meta 分析/系統評價再評價的方法，為廣大醫家臨床研究的開展提供一定的理論參考，旨在為指導臨床用藥提供更好的依據。

1 資料和方法

1.1 文獻納入標準

①研究類型：所有關于研究雷公藤治療IgAN 隨機對照實驗（RCT）的Meta 分析/系統評價，限定語言為中英文。

②干預措施:對照組使用西醫基礎治療（其中包括使用激素、免疫抑制劑或者RAS 阻滯劑）或安慰劑，觀察組使用與對照組相同的西醫基礎治療聯合雷公藤或雷公藤制劑。

③主要結局指標:完全緩解率、有效緩解率、總緩解率，其中總緩解率=完全緩解率+有效緩解率；療效評判：完全緩解率：24H 尿蛋白 ＜0.15～0.4g，腎功能正常；部分緩解率（有效緩解率）：24H 尿蛋白＜1.0～3.0 g或較治療前減少50%以上；血肌酐上升水平小于基礎值的50%；無效: 24 h 尿蛋白定量下降未達到基礎值的50%，或者血肌酐上升超過基礎值的50%。次要指標：24h 尿蛋白定量、血白蛋白水平、血肌酐（Scr）、不良反應等。

1.2 文獻排除標準：

①重復發表的文獻；②會議記錄或綜述類；③數據無法提取的文獻；④使用其他中成藥或中藥干預的研究文獻；⑤中醫物理療法治療的文獻

1.3 文獻檢索方式

通過使用計算機檢索中國知網數據庫（CNKI）、維普數據庫（VIP）、萬方數據庫（WangFang）、中國生物信息學數據庫（CBM）、PubMed 數據庫、Embase 數據庫、The Cochrane library 數據庫、(SCI)Web of Science 數據庫，檢索時限均為建庫開始-2020 年3 月，檢索方式如下圖 1，圖 2：

以PubMed 為例：

圖1 PubMed 檢索式

以中國知網為例：

圖2 中國知網檢索式

1.4 資料提取與質量評價

依據文獻的納入標準及其排除標準，分別由兩位研究者單獨進行文獻中數據的篩選和提取，內容主要包括為：文獻題目、發表作者、年份、文獻的納入標準、檢索策略、質量評價方法和結局指標、 結論等。將數據提取完成后對篩選文獻及其資料內容進行交叉核對，若出現兩位研究者意見有分歧，交由第三位具有權威性的評價者裁決。系統評價采用AMSTAR 評分量表對納入文獻的方法學質量進行評價，使用GRADE 工具對其證據質量進行評價，療效評價則使用描述性分析。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

通過檢索中外的8 個數據庫，初步檢索共計得到相關文獻25 篇，其中CNKI 11 篇、CBM 3 篇、萬方數據庫 2 篇、VIP 3 篇、PubMed 1 篇、Cochrane library 2 篇、Embase 2 篇、(SCI)Web of Science 1 篇，經 Ednote 7.0軟件刪除重復文獻有13 篇，然后進一步根據閱讀標題、摘要及進一步進行全文閱讀后，并對照納入與排除標準，續刪5 篇文獻，接著排除其他不符合要求文獻（n=2篇），最終納入文獻 5 篇，4 篇為中文文獻，1 篇為英文文獻，文獻的具體篩選流程如圖3 所示：

圖3 文獻檢索篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本特征

本研究納入的5 篇[15-19]雷公藤治療IgAN 的Meta分析/系統評價，其中有4 篇是中文文獻，英文文獻僅有1 篇；學術論文1 篇，其他4 篇均為期刊文獻，其中核心期刊 3 篇，SCI1 篇。

所有文獻均對雷公藤治療IgAN 的完全緩解的定義是相同的，且至少滿足完全緩解這個結局指標。發表時間為2010-2019 年，對RCT 文獻的質量評價工具中，僅有1 篇文獻使用Jadad 評分量表，其余4 篇均為Cochrane 手冊提供的系統評價方式。具體情況如下表1。

表1 雷公藤治療IgAN 的Meta 分析/系統評價的文獻基本資料

2.3 納入文獻方法學質量評價結果

使用AMSTAR 評分量表對納入的5 篇雷公藤治療IgANMeta 分析/ 系統評價文獻進行方法學質量評分，表2。共有2 篇[18,19]文獻評分在17-22 分之間，屬于高質量文獻，3 篇[15-17]文獻評分在11-16 分之間，屬于中等質量文獻，但所有納入文獻均未注冊，這可能會影響Meta 分析/系統評價的嚴謹性，所有文獻均可重復，有2 篇[15,17]文獻未能檢索灰色文獻，或無手工檢索，導致不能廣泛全面的對文獻進行檢索；所有文獻均提供了納入文獻的研究清單，并且對納入文獻的特征均有描述，但未提供排除文獻清單；有2 篇[16,18]文獻對納入文獻的科學性描述有所不足，有3 篇文獻[15-17]未對研究的結局指標行發表偏倚評估，僅有2 篇[15,18]文獻交代為基金項目，其他文獻均未提及，可能存在有相關利益的沖突。

表2 雷公藤治療IgANMeta 分析/系統評價文獻的AMSTAR評分量表評分結果

2.4 納入文獻證據質量分級結果

采用GRADE 分級系統對納入的5 篇研究文獻進行證據質量分級，其中總共包含了51 個主要結局指標，表3。結果提示，其中有39 個證據質量評分為低或極低質量，有12 個結局指標為證據質量評分為中級質量，主要體現在完全緩解率、部分緩解率、總緩解率、不良反應（月經異常）等方面。

2.5 主要指標及次要指標評價

2.5.1 完全緩解率

5 篇[15-19]文獻均報告有雷公藤治療IgAN 的完全緩解率，結果提示雷公藤或輔助西醫常規治療高于西醫常規治療，具體為：(1) 在治療6 個月時間中，雷公藤聯合西醫常規治療[RR=2.17，9 5%C I(1.4 2，3.3 0)，P=0.0 0 0 3][15]；[R R=1.5 3，9 5%C I(1.0 9,2.1 6)I2=1 2%,P=0.0 1][18]。 (2) 雷公 藤 聯 合 MMF 組 [OR=2.01，95%CI(1.04，3.8 7)P=0.0 4][16]；R R(9 5%C I)1.3 6(0.9 6,1.9 2)、Z=1.7 5(P=0.0 0 8 ＜0.0 5)[19]。(3) 雷 公 藤 聯合 RAS 阻 滯 劑 組 [OR=4.25，95%CI（2.63，6.86），P＜0.00001][16]；[RR=2.42，95%CI(1.63，3.60)，P＜0.001][17]；[RR(95%CI)2.24(1.60,3.14)、Z=4.70(P＜0.00001)][19]。(4) 單 用 雷 公 藤 [RR=2.30，95%CI(1.68，3.15)，P＜0.001][17]。(5) 雷公藤聯合激素組 [RR(95%CI)2.24(1.60,3.14)、Z=4.70(P＜0.00001)][19]。

表3 雷公藤治療IgANMeta 分析/系統評價文獻的證據質量GRADE 分級結果

續表3

2.5.2 部分緩解率

有2 篇[16,18]文獻研究報道了雷公藤聯合西醫常規治療IgAN 的部分緩解率的Meta 分析，其中一篇結果提示聯合用藥與西醫常規治療在部分緩解率方面療效相 當，[RR=1.27，95%CI(1.08,1.48) I2=0%)P=0.96][18]；另一篇分為聯合 MMF，[OR=3.17，95%CI(1.22，8.23)，P=0.02][16]；聯合 ACEI/ARB 組 [OR=4.15，95%CI(2.33，7.40)，P＜0.00001][16]，提示在部分緩解率方面，雷公藤聯合西醫常規治療優于西醫常規治療。兩篇文獻研究結果相左，可能與納入文獻較少有關，仍需大樣本數據證明療效。

2.5.3 總有效率

有3 篇[17]文獻研究報道了總有效率，提示雷公藤或聯合西醫常規治療IgAN 總有效率高于西醫常規治療，主要包括：(1) 單用雷公藤組，[RR=1.52，95% CI(1.30，1.78)，P＜0.001][17]；(2) 雷公藤聯合西醫常 規 治療 (RAS 阻滯劑、激素、MMF)，[RR=1.47，95% CI(1.19，1.83)，P=0.004][17]；[RR=1.01，95%CI(0.69,1.49),I2=0%,P=0.003][18]，其中一篇文獻[19]做分別聯合MMF、激素、RAS 治療的亞組分析，結果均提示雷公藤聯合西醫常規治療優于單純西醫治療。

2.5.4 24H 尿蛋白定量

5 篇文獻均報道有對24H 尿蛋白定量的研究，結果均提示雷公藤可以有效減少IgAN 的24H 尿蛋白定量。具體如下：(1) 雷公藤聯合西醫常規治療或單 用 雷 公 藤，[WMD=-0.47，95%CI[-0.62，-0.32]，P＜0.00001][15]；[MD=-0.95g/24h，95%CI(-1.4，-0.50)g/24h，P＜0.001][17]；[MD=-467.41mg/24h，(95%CI-633.99,-300.82)，I2=0%，P＜0.00001][18]。(2) 雷 公藤聯合西醫常規治療分別分為聯合MMF 組，RAS 阻滯劑組，激素組，結果 MMF 組 [MD=2.61，95%CI(1.34，3.88)，P＜0.0001][16]；[MD(95%CI)2.61(1.34,3.88)、Z=4.02(P＜0.00001)][19]；RAS 阻 滯 劑 組 [MD=1.15，95%CI(0.63，1.66)，P＜0.0001][16]；[MD=-0.38，95%CI(-0.52，-0.24)，P＜0.001][17]；[MD(95%CI)0.74(0.61，0.88)，P＜0.00001][19]；激 素 組 [MD(95%CI)2.61(1.34,3.88)、Z=4.02(P＜0.00001)][19]。

2.5.5 血漿白蛋白

有4 篇[16,19]文獻對血漿白蛋白有報道，具體如下：(1) 單用或加用雷公藤治療與西醫常規治療在提高血漿白蛋白上效果相當：單用雷公藤組 [Z=1.67，P=0.10][17]，雷 公 藤 聯 合 ACEI/ARB組 [Z=0.91，P=0.36][18]，(2) 雷 公 藤 結 合 西 醫 常 規 治療在提高血漿白蛋白上優于西醫常規治療：分為聯合 RAS 阻 滯 劑 組 [MD=-5.18，95%CI(-8.96，-1.41)，P=0.007][16]；[SMD(95%CI)0.55 (0.11, 0.98)、Z=2.44(P=0.01)][19]；聯合 MMF 組 [MD=-6.42，95%CI(-9.13，-3.71)，P＜0.00001][16]；[MD(95%CI)5.92 (4.05, 7.80)、Z=6.18 (P＜0.00001)][19]；單用雷公藤組[MD(95%CI)7.92(5.25, 10.58)、Z=5.82 (P=0.00001＜0.05)][19]。

2.5.6 血肌酐

有4 篇[16-19]文獻報道了對雷公藤治療IgAN 血清肌酐的研究，具體如下：(1) 單用雷公藤治療在改善血肌酐方面與西醫常規治療相當，[Z=0.33，P=0.74][17]；(2) 雷 公 藤 聯 合 RAS 阻 滯 劑 組 [MD=-0.41，95%CI(-3.71，2.88)，P=0.81][16]；[Z=1.44，P=0.15][17]；[MD(95%CI)-0.58 (-4.23, 3.07)、Z=0.31(P=0.75＞0.05)][19]，結果提示雷公藤聯合 RAS 阻滯劑組在治療IgAN 的血肌酐方面和單純使用RAS 效果想當。(3) 雷公藤聯合 MMF 組 [MD=1.28，95%CI(16.93，19.50)，P=0.89][16]；[MD(95%CI)1.28(-16.86, 19.43)、Z=0.14 (P=0.89＞0.05)][19]，說明雷公藤聯合 MMF 改善血肌酐效果與單純MMF 無明顯差異。(4)雷公藤聯合西醫常規治療在改善血肌酐方面與西醫常規治療比較無 明 顯 優 勢 [MD=-2.66，95%CI（-9.26，3.94)I2=0%，P=0.43][18]。

2.5.7 不良反應方面

有4 篇文獻[15-17,19]報道了有不良反應的研究, 其中，其中汪力[15]的研究表示雷公藤組的月經發生率明顯高于對照組。李文文[16]的研究報告提示雷公藤聯合西醫常規治療（RAS 阻滯劑、MMF）的不良反應發生率與其對照組相當。何彥瑤[17]的研究說明了單用雷公藤或聯合ACEI/ARB 治療IgAN 的不良反應發生率明顯高于對照組，[RR=1.61，95%CI(1.02，2.55)，P=0.04]，差異具有統計學意義。黃婷[19]的研究結果分別報告了雷公藤聯合RAS 阻滯劑、激素、MMF 組不良反應發生情況，發現雷公藤聯合西醫治療在不良反應發生情況高于或等于單純西醫治療。

3 討論

本研究通過納入5 篇Meta 分析/系統評價進行再評價分析，發現研究文獻發表時間均在2010 年-2019年。通過AMSTAR 方法學質量評分量表，可以發現共有3 篇文獻為中等質量文獻，2 篇文獻未高等質量文獻。從納入的5 篇雷公藤治療IgAN 的Meta 分析/系統評價的方法學質量評分上看，較為可觀，在一定程度上可以為臨床的用藥指導提供參考，但方法學質量仍有所欠缺，所有納入文獻均未進行注冊，在某些方面可能會降低其嚴謹性。有2 篇[15,17]文獻對文章的發表情況考慮不夠全面，未能對文獻進行廣泛全面的檢索；所有研究文獻均未提供排除文獻清單，僅描述了納入文獻的特征；有2 篇[15,18]文獻提及為基金項目，其他文獻均未提及，可能存在有相關利益的沖突，對于判斷證據的實用和臨床的異質性有所不足。

本研究結果提示：單用雷公藤或雷公藤多甙片聯合西醫常規治療（ACEI/ARB，激素，MMF）對比單純使用西醫常規治療IgAN 可以有效地提高完全緩解率、總有效率，在降低24H 尿蛋白定量水平方面，療效更佳。但是在不良反應發生方面，雷公藤組明顯高于西醫常規治療，或與西醫常規治療相當。在提高患者血漿白蛋白和改善IgAN 腎功能血肌酐等方面，仍然存在爭議，可能與各個研究文獻的樣本量較小有關。根據各個結局指標的證據分級情況，使用GRADE 評分系統對其進行證據評分，其中有39 個低或極低證據，主要表現在24H 尿蛋白、血漿白蛋白、血肌酐和部分不良反應等方面，說明這些研究的系統評價結果可能與真實情況有所偏差，對廣大醫家的臨床指導及研究提供的理論依據尚待更多的證據支持。有12 個結局指標的證據質量分級為高級質量，主要為完全緩解率、總有效率、24H 尿蛋白定量、不良反應發生情況（月經紊亂）等方面，表明雷公藤在治療IgAN 方面具有更好的療效，并且在降低IgAN 患者尿蛋白定量方面比西醫常規治療效果顯著，但是不良反應發生情況明顯高于西醫常規治療或者相當。綜上，本研究可以在一定程度上給臨床醫師、IgAN 患者、指南制定者提供參考依據，但仍然需要更多高質量，大樣本，多中心的研究來證明穩固此研究結論。

本研究仍然存在很多不足：首先，本研究僅進行計算機檢索，未對紙質雜志或某些特定雜志進行檢索，有漏檢的可能，存在一定的選擇性偏倚風險。其次，本研究所使用的GRADE 分級對于研究文獻的質量評估存在主觀的意識，不同研究者對于證據的降級影響因素判斷也不盡相同，故不同研究者之間可能會有研究結果的差異。最后，所有納入的文獻所包含的干預措施不完全相同，故本研究未能對其進行定量合并，對于結果僅按其原文結果進行描述性分析，導致結果可能會有一定的偏倚風險。

總而言之，目前基于雷公藤治療IgAN 的Meta 分析/系統評價質量普遍不高，大部分原因可能是研究者在進行研究時所采用的方法學不夠完善。現有的研究表明，單用雷公藤或聯合西醫常規治療IgAN 具有更好的療效作用，但對于本結論，仍欠缺大樣本，多中心的臨床觀察來證實。