PEG-rhGH 治療兒童GHD 依從性分析

李珺，劉德云

（安徽醫科大學第二附屬醫院，安徽 合肥）

0 引言

身高處于同年齡、同性別正常健康兒童生長曲線第3 百分位數以下稱為身材矮小癥[1]。其中由于腺垂體合成和分泌生長激素部分或完全缺乏所致的身材矮小，稱為生長激素缺乏癥（GHD）。自1985 年重組人生長激素（rhGH）用于替代治療GHD，經大量研究表明rhGH 療效明確，且安全性較好[2]，已被美國FDA批準用于治療GHD 患者，目前已經在全球范圍廣泛應用[3][4]。用于治療GHD 的rhGH 兒童推薦劑量為0.075 IU～0.15 IU/kg/d[5]，每晚睡前 30 分鐘皮下注射一次。由于短效rhGH 在人體內的代謝半衰期較短，約為0.5～2 小時，患兒需要每天注射治療，長期頻繁注射大大降低了病人的用藥依從性。因此，通過改變rhGH的劑型，改善藥物的代謝參數，延長代謝半衰期，減少注射次數，降低患兒痛苦，增加患兒用藥依從性，生長激素按時足量的治療有利于實現最佳治療效果。在rhGH 分子的N-末端通過穩定的共價鍵耦聯一個聚乙二醇（PEG）修飾劑分子，保護蛋白質分子不易被水解或酶解保護生物活性，延長半衰期，增加在體內產生長效的藥理作用，同時能提高被修飾藥物的水溶性、增加生物相容性、改善組織分布、降低毒性作用等。在已完成的長效聚乙二醇重組人生長激素的II 期及III 期臨床試驗證實，PEG-rhGH 治療GHD 兒童有效且安全，療效不劣于每日rhGH[6]。

1 研究對象及方法

1.1 研究對象

1.1.1 納入標準

（1）確診為GHD：

根據2005 年中國九大城市兒童的體格發育統計身高數據，身高處于同年齡、同性別正常健康兒童生長曲線第3 百分位數以下；

年身高增長速率（HV）≤5.0 cm/yr；

在兩種不同的生長激素激發試驗中患兒血漿GH峰值＜10.0 ng/mL；

骨齡（BA）女孩≤9 歲、男孩≤10 歲，骨齡比實際年齡落后2 年以上，即實際年齡-骨齡≥2 年；

（2）青春發育期前，年齡≥3 歲，性別不限；

（3）6 個月內未接收過生長激素治療；

（4）受試者愿意并能夠配合完成預定的訪視、治療計劃和實驗室檢查等試驗程序，簽署書面知情同意書。

1.1.2 排除標準

（1）肝、腎功能異常者（ALT＞正常值上限2 倍，Cr＞正常值上限）；

（2）乙型肝炎病毒檢測抗-HBc、HBsAg 和HBeAg均為陽性者；

（3）已知高度過敏體質或對本研究試驗藥物過敏者；

（4）患有嚴重心肺、血液系統、惡性腫瘤等疾病或全身感染，免疫功能低下患者；

（5）糖尿病患者；

（6）生長發育異常，如Turner 綜合征、體質性青春期發育延遲、Laron 綜合征、生長激素受體缺乏等，生長落后的女孩未排除染色體異常者；

（7）3 個月內參加過藥物臨床試驗者；

（8）抗hGH 抗體陽性的患者；

（9）研究者認為不適合入選本臨床試驗的其他情況。

1.2 方法

1.2.1 一般資料

本研究為隨機、多中心的IV 期臨床試驗，本文為其中一個中心研究成果，主要研究聚乙二醇重組人生長激素用藥依從性，且已通過藥物倫理委員會審查，每名患兒父母或法定監護人均已簽定知情同意書。研究周期為 26 周，分別在基線、治療后 4 周、13 周、26 周于本研究中心進行訪視。本研究共納入患兒81 名，其中男性患兒40 名，女性患兒41 名，具體分入治療組為注射聚乙二醇重組人生長激素0.14mg/kg/w 組男、女性患兒數量分別為10 名、9 名，注射聚乙二醇重組人生長激素0.20mg/kg/w 組男、女性患兒數量各位11 名，注射短效生長激素每日0.15IU/kg/d 組男、女性患兒數量分別為19 名、21 名。納入的患兒實際年齡最大10 歲，最小5 歲，且骨齡符合納入標準。所有患兒體重均在正常范圍內，無營養不良、消瘦、超重、肥胖等。

1.2.2 分組方法

本試驗采取隨機分組法：將研究中的81 名符合納入標準的患兒以抽簽方式隨機抽取1-81 號編號，雙號為注射短效生長激素（每日0.15IU/kg/d）組共40 人，單號為注射聚乙二醇重組人生長激素組共41 人，其中單號以由小到大分配，前19 名患兒注射聚乙二醇重組人生長激素0.14mg/kg/w、后22 名患兒注射聚乙二醇重組人生長激素0.20mg/kg/w。

1.2.3 給藥方法

患兒睡前皮下注射，由患兒父母或法定監護人注射，注射部位包括雙上臂，兩側大腿根部及臍周，同一注射部位應避免反復頻繁注射。患兒每次注射生長激素的劑量，以訪視后最新體重為準，聚乙二醇重組人生長激素每周給藥1 次，短效生長激素每日給藥1 次，共持續給藥26 周。所有患兒所用藥物均統一提供。

1.2.4 觀察指標

本文主要研究對比聚乙二醇重組人生長激素與短效生長激素之間的用藥依從性，由家長在治療日記卡上準確紀錄患兒每次用藥情況，若未在給藥當日注射生長激素，應紀錄漏針1 次。本研究共有4 次訪視，分別為基線、治療后 4 周、13 周、26 周，每次訪視統計患兒的用藥漏針情況，研究結束后比較每組患兒的漏針率，即漏針次數/所需注射藥物次數總和。為避免患兒家長發生遺漏用藥而隱瞞不報或未按要求劑量用藥，每次訪視將回收藥物空瓶。

2 統計分析

分析的數據包括基線、治療后 4 周、13 周、26 周進行4 次訪視共81 例入選患兒的監測數據。基線值采用t檢驗、Wilcoxon 秩和檢驗和 χ2檢驗（包括CMH-χ2檢驗）進行組間比較，χ2檢驗比較各組漏針率，P≤0.05 將被認為所檢驗的差別有統計學意義。

3 結果

3.1 基線

本研究共81 名符合納入條件患兒，男女比例無較大差異（男性 40 名，女性 41 名），隨機分配為三組。每周PEG-rhGh 0.14mg /kg/w 給藥劑量治療組、每周PEG-rhGh 0.2mg/kg/w 給藥劑量治療組及短效生長激素每日0.15 IU/kg/d 給藥劑量治療組年齡均數分別 為 7.05±1.13 歲、7.05±1.25 歲、7.03±1.33 歲，年 齡無明顯差異。三組身高均數分別為109.53±6.82cm、109.18±7.17cm、109.25±7.67cm，治療前基礎身高接近。入選患兒體重均在各患兒年齡相應體重正常范圍內。每周PEG-rhGh 給藥治療組的基線與實際年齡身高標準差高于每日短效生長激素給藥治療組，但無統計學差異。三組患兒治療前基線的年生長速率相近，均小于5cm/yr。

通過比較每周PEG-rhGh 0.14mg/kg/w、0.2mg/kg/w 及每日注射短效生長激素0.15 IU/kg/d 給藥劑量治療組三組之間人口學和基線的各項數據均無統計學差異（見表 1）。

表1

表1

注：[1]a：t 檢驗，b：Wilcoxon 秩和檢驗，c：卡方檢驗[2] 年齡（歲）=（知情同意日期 - 出生日期+1）/365.25，保留1 位小數

分組項目0.14mg/kg/w N=19 0.20mg/kg/w N=22 0.15 IU/kg/dN=40 P 值[1]性別（男/女）10/9 11/11 19/21 0.932 c年齡（歲）[2] 7.05±1.13 7.05±1.25 7.03±1.33 0.996 b身高（cm） 109.53±6.82 109.18±7.17 109.25±7.670.987 a體重(kg) 19.05±2.41 18.82±2.63 18.58±2.18 0.761b接受過生長激素藥物治療、例數（%）0（0.00） 0（0.00） 0（0.00）基線與實際年齡身高標準差（cm）-4.32±1.29 -4.41±1.26 -3.95±1.89 0.505a基線年生長速率（cm/yr） 3.74±1.37 3.45±1.01 3.55±1.01 0.710b

3.2 用藥依從性

持續26 周用藥漏針情況統計結果，每周PEG-rhGh 0.14mg /kg/w 給藥劑量治療組共19 名患兒，應注射494 針，實際該組有一名患兒在26 周用藥過程中有2 次漏針情況，注射藥物日記卡記錄因患兒注射藥物部位出現紅腫，暫停注射，故每周PEG-rhGh 0.14mg /kg/w 給藥劑量治療組漏針率為0.4%。每周PEG-rhGh 0.2mg/kg/w 給藥劑量治療組共22 名患兒，應注射572針，實際在26 周訪視過程中有兩名患兒各有一次漏針情況，均因上呼吸感染暫停注射藥物，故每周PEG-rhGh 0.2mg/kg/w 給藥劑量治療組漏針率為0.35%。短效生長激素每日0.15 IU/kg/d 給藥劑量治療組共40 名患兒，應注射7280 針，在26 周用藥過程中合計共有70 次漏針情況，注射藥物日記卡記錄的漏針原因均是與藥物無關的呼吸道胃腸道等兒童常見感染性疾病，如發熱、咳嗽、腹瀉等，患兒家長為減少患兒痛苦，暫停注射，故短效生長激素每日0.15IU/kg/d 給藥劑量治療組漏針率為0.96%。每周PEG-rhGh 0.14mg /kg/w 給藥劑量治療組與每周PEG-rhGh 0.2mg/kg/w 給藥劑量治療組均漏針2 次，漏針率差距較小且無統計學意義。合計PEG-rhGh 兩組數據共漏針4 次，漏針率為0.38%，小于短效生長激素每日0.15IU/kg/d 給藥劑量治療組漏針率0.96%，統計分析P值＜0.05 有統計學意義。（見表 2、3）

表2

表3

4 討論

目前國內針對生長激素治療依從性研究較少，且無明確用藥依從性評定標準，但根據本研究26 周統計數據表明PEG-rhGH 治療兒童GHD 用藥依從性較每日rhGh 好。根據國外短效生長激素（rhGh）用藥依從性調查研究表明，在兒童及青少年群體不按要求用藥現象普遍，且用藥依從性良好的患兒生長速率線性增長更顯著[7]。有研究表明用藥依從性差可能與用藥思想教育不良，心理和情緒問題，社會問題或藥物注射裝置的技術問題有關[8]，在延長生長激素半衰期的同時，可以改進藥物注射裝置，減少患兒用藥時的恐懼心理，從而增加用藥依從性。聚乙二醇重組人生長激素（PEG-rhGh）通過將生長激素耦聯安全的PEG 分子[9]，使生長激素長效化延長生長激素注射周期，降低治療成本，減少患兒皮下注射藥物的痛苦，增加治療依從性有益于提高治療療效。本研究的用藥依從性是通過比較各組漏針率，漏針情況由注射日記卡得知，監測GHD 患兒用藥情況的注射日記卡由患兒父母或法定監護人填寫，即使每次訪視時回收藥物空瓶，監督患兒用藥情況，但仍可能存在主觀因素，患兒家長因患兒身體不適或者遺忘而未予患兒注射藥物，為避免譴責而沒有如實填寫。故需改進用藥紀錄裝置，國外有研究中心為評估短效生長激素用藥依從性，使用一種隱藏針電子自動注射裝置，可紀錄注射日期、時間及劑量[10]。患兒遺漏注射藥物常見原因是與藥物無關的呼吸道胃腸道等兒童常見感染性疾病，如發熱、咳嗽等，經過統計學分析無統計學意義。本研究治療周期較短，樣本量較小，為提高研究結果精確度，可延長治療時間，增大觀察樣本量。另外可進一步對比研究青春期前GHD患兒PEG-rhGh 用藥依從性和青春期GHD 患兒用藥依從性情況。