真實世界的研究及在中醫藥領域的運用現狀

朱睿婧

（成都中醫藥大學，四川 成都）

0 引言

1993 年Kaplan 等首次明確提出真實世界研究（real world study，RWS）這一概念[1]，近年來 RWS 逐漸在醫藥領域興起。Sherman 提出RWS 是必須圍繞相關科學問題，從真實的臨床、社區或家庭環境下多渠道的獲取多種數據，基于真實世界的數據多方位的評價某種治療措施對患者健康真實的影響的研究，其中需要綜合運用循證醫學、流行病學、統計學等多學科方法與技術，整合多種數據和資源而開展的一項研究[2-3]。

1 RWS 與 RCT 的區別

傳統的隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial RCT）關注的是干預措施能否在理想狀況下產生預期的結果，研究的過程中經過嚴格篩選同質性高的臨床表現典型的患者后運用相對單一的具有代表性的干預措施在某一特殊時段進行，從篩選到結束需要控制一切會影響最終結果的因素，這樣的結果雖然內部真實性較高，但這些方式不利于RCT 研究結果的外推，尚不能直接服務于臨床。

另外，不能將干預性真實世界研究與傳統的隨機對照試驗完全對立起來。偏倚風險更低、內部真實性更高的RCT 仍然是高等級的研究證據，RWS 所產生的真實世界的證據可以在需要獲取更大范圍更多元結局的情況下作為拓展與補充，例如藥品上市后再評價、綜合療法的研究、臨床指南的制定等。RWS 將代替RCT或者RCT 存在過多局限性的認識都是不可取的。

2 RWS 的特點

2.1 研究類型

RWS 興起以來逐漸走入觀察性研究的誤區，RWS并不完全等同于觀察性研究，而是幾乎包括所有類型的研究。根據研究類型可以分為觀察性研究和試驗性研究兩大類，觀察性研究包括隊列研究、橫斷面研究、病例-對照研究等。試驗性研究包括實用性研究和其他試驗性研究，其中試驗性研究中值得深入研究的就是實用性臨床試驗。

RWS 的根基為數據的來源，根據研究數據的來源可以分為基于醫療信息管理數據庫的研究及注冊登記研究。基于大數據的挖掘與分析近年來成為推動RWS快速發展的重要工具，基于醫院系統的信息管理是其重要途徑，尤其是在中醫藥領域的真實世界研究中運用較廣，這些回顧性數據主要以回顧性隊列研究和用數據挖掘的方法分析。注冊登記研究是前瞻性的研究方法，國內注冊登記研究遠遠落后于國外，劉保延團隊的文獻回顧表明國內注冊登記研究在中醫領域主要為中藥制劑上市后再評價等中藥制劑，針灸等干預方式的研究極少[4]。病例注冊登記研究更適合復雜干預的中醫藥領域，但參與積極性有待提高。

由于真實世界的研究寬泛的標準必然造成更大的偏倚與數據缺失從而導致數據質量下降，真實性和可靠性不高，可以采用特殊的統計方法來完善。

2.2 RWS 統計分析

RWS 的統計分析首先是評估樣本量大小，目前關于RWS 所需樣本量是大家關注的焦點之一。RWS 樣本量估計的具體原則是根據受試者來源分析，如果擬開展的 RWS 所納入的受試對象是某個有限總體，那可以不用計算樣本量，而是將這個總體人群均納入研究，常見于普查、基于某個國家或地區全人口的隊列研究等。若有限總體過大研究者無法獲取總體，可以從總體中抽取有代表性的樣本，通過樣本來估計總體特征，這時候應用樣本量估計公式計算獲得，根據效應量的大小計算，常見于實用性臨床試驗、抽樣調查、病例對照研究等。若當 RWS 的數據來源于一個或多個數據庫時應通過計算把握度，評估有多大把握度能夠獲得事先假設的研究結果，常見于注冊登記式研究、基于電子健康檔案的研究等[5-8]。

RWS 中常用的統計學方法其實與其他類型的研究沒有本質的區別，在RWS 中，有特殊的分析可以運用，例如傾向指數分析[9-11]，該分析是對RWS 研究中可能造成選擇偏倚或混雜偏倚進行校正，從而增強內部真實性。在基于研究型數據庫的研究中，缺失數據的現象相較于以往的實驗研究來說普遍存在，但處理方式與臨床試驗中的處理方法一致，針對缺失數據可做敏感性分析，提供完整數據集及應用不同缺失數據處理方法后所得的結果，以評估治療效果的可靠性[12]。值得注意的是統計分析并不是RWS 研究的最后一步，而是在研究設計的時候就應該納入計劃，統計分析的方式選擇還是依據研究目的制定，而不是研究結束之后生搬硬套。

3 基于真實世界的實效性研究

實效性隨機對照試驗（Pragmatic randomized controlled trial，PRCT）是最具代表性的 RWS 試驗研究，PRCT 是為了研究綜合性干預措施在實際患病人群中的療效并觀察遠期療效，其理論假設和試驗設計均基于日常臨床實踐，所設置的結局也是從臨床實際出發，運用可以直接聯系到臨床的結局指標，而不是各種檢測得出的間接指標，側重于分析真實世界的實際效用。從這些特點上來看，非常適合中醫藥的臨床研究，中醫藥研究往往結合中藥、針灸、推拿、外治法等多種治療方式，且臨床更加注重患者的癥狀體征改善，而不是檢查指標。PRCT 的盲法設計不做要求，但為盡量減少偏倚在數據處理和分析階段使用盲法。為了更貼近日常臨床診療情況，其納排標準和問卷量表趨向簡化，也正因為如此，患者之間的均衡性受到制約，所以需要較大樣本量，在PRCT 研究中，樣本量的估算是根據研究目的運用樣本量估計公式計算獲得，根據檢驗效能和把握度來計算樣本量。PRCT 研究過程中允許患者和醫生按實際情況適度地調整治療方案，保留日常的用藥習慣，以反映患者實際的醫療過程，這個過程就是意向性分析（intention-totreat analysis ITT）。在符合方案分析中，剔除沒有依從試驗的患者就會導致沒有真實的反映日常醫療工作中干預措施的真實效果，而意向性分析就是期望評價患者在真實條件下就算存在不依從或其他偏離方案的情況的結果如何[13]。由于PRCT 樣本含量大、信息多樣化，研究者需基于電子信息管理系統進行并設立隨訪，收集包含死亡、生存質量、危險因素等多種結局事件，這樣既保證了質量控制也便于數據管理和后期的統計分析，并且長期保存已有數據可為更多的研究提供便利。因此PRCT 的設計更加適用于臨床診療方式的研究。但縱觀國內文獻，實用性研究僅報道2 項[14]。

4 真實世界的研究在中醫藥領域運用現狀

中醫藥具有自身的一套完整的辨治醫學科學理論體系，完全不同于西醫，其中精髓在于“整體觀”、“辨證論治”和個體化精準治療。中醫藥的治療是一個復雜干預的過程，中醫所用的干預措施是以辨證論治為基礎的中藥、針灸、推拿、外治法等復雜干預，針對不同的個體治療方式有不同的選擇，并且疾病證候呈動態變化，中藥選方及其隨證加減，針灸選穴都尤其體現出中醫辨證論治的復雜干預特性。因此傳統的隨機對照研究的理想環境與中醫藥臨床實際想去甚遠。中醫藥臨床療效的評價研究從上世紀50 年代已經出現，但由于均采用的是國際公認的臨床試驗評價標準，這一套的研究和評價標準是根據西醫理論制定，真正意義上來說并不適用于中醫藥研究，因此許多關于中醫藥臨床試驗的設計質量不高，療效并不能準確地呈現，至今對于中醫藥臨床療效研究仍然不夠深入。

RWS 正好契合了中醫個體化診療、整體療效評價的特點，可能為中醫辨證論治的療效評價開辟一條新的道路。許多學者認為RWS 在評價指標上主張應用具有廣泛臨床意義的結局指標，干預手段上主張綜合、個性化治療，而不是機械化套用方案，這與中醫的“整體觀”、“辨證論治”及中醫豐富的治療手段相契合。中醫藥真實世界的研究是從新藥的上市后再評價開始的，如謝雁鳴[15]團隊對于參麥注射液、參附注射液、丹紅注射液、喜炎平注射液等中藥制劑進行真實世界的上市后再評價，率先為中醫藥在該領域的研究開辟了道路。在一項文獻研究中表示真實世界的研究在中醫領域發展迅速，但焦點多集中在中藥，而對中醫診療手段或是名醫名家驗方涉及較少，研究方向單一，對中藥制劑高于傳統中藥，而對傳統中藥、藥方等的關注有待提高[14]，這些恰恰才是中醫精華所在。大多真實世界的研究集中在有研究水平的大醫院及醫學院校，研究成果集中，這使得所得真世界的證據的代表性并不強，并且由于對RWS 在中醫領域適用范圍和難點的認識不足，容易出現過分強調和流于概念形式的情況。

綜合國內文獻，中醫藥的真實世界研究適用于發現中醫藥臨床作用規律如藥對配伍的規律研究、“治未病”技術的評價、中西藥相互作用的評價，中醫干預有效性與安全性評價：如中成藥上市后再評價研究，中醫臨床指南應用效果研究等方面[15]。中醫RWS 的實施關鍵環節主要包括: 臨床方案、中醫術語規范化、病歷模板設計、數據采集、數據倉庫構建、數據分析、質量控制和倫理審查等方面[16-18], 因此，RWS 并非單純的大樣本大數據，而是還要思考如何提供高質量的數據、應用合適的統計分析方法和長期高質量的隨訪等。因此，雖然RWS 為中醫臨床研究帶來新的機遇，但中醫應用和評價體系的不完善仍然是阻礙研究的重要部分。實效性研究可能是中醫藥干預方式研究的最佳選擇，當下應加強中醫藥真實世界研究在全國范圍內的推廣和應用，擴大中醫藥領域真實世界研究的影響力，真正形成中醫藥發展的研究體系，并在探索科研方法的同時加強人才培養和研究梯隊建設，對中醫藥研究者展開培訓逐步規范研究以提高研究質量并促進成果轉化為臨床應用。