新生兒難治性化膿性腦膜炎2 例報道并文獻復習

殷婷婷，高紅霞

（甘肅省婦幼保健院，甘肅 蘭州）

0 引言

新 生 兒 化 膿 性 腦 膜 炎 (neonatal purulent meningitis) 系指新生兒期致病菌引起的腦膜炎癥。該病，尤其是難治性化膿性腦膜炎，患兒多缺乏典型臨床癥狀，死亡率及致殘率高，是臨床診治的一大難點。本文報道我院近期收治的2 例難治性化膿性腦膜炎患兒的臨床特點、輔助檢查、治療與轉歸，為新生兒難治性化膿性腦膜炎臨床診治提供參考。

1 臨床資料

1.1 病例1

患兒女孩，胎齡35+6 周，出生體重2400g，Apgar評分9 分10 分，剖宮分娩，胎膜早破160h，血性羊水，產母糖尿病。患兒出生后20 小時出現間斷呻吟，精神反應欠佳，自納差等癥狀，結合產母分娩前胎膜早破時間較長，不排除宮內感染可能，立即完善血常規、血生化、血培養等相關檢查。腰椎穿刺術抽出黃色渾濁腦脊液，腦脊液結果回報白細胞計數、蛋白含量明顯高于正常，糖含量低于正常，提示化膿性腦膜炎，立即給予美羅培南聯合青霉素抗感染治療。生后3 天，患兒血培養及腦脊液培養提示大腸埃希菌陽性，同時追蹤產母宮腔分泌物培養大腸埃希菌陽性，繼續予患兒美羅培南聯合青霉素抗感染治療。生后1 周完善頭顱核磁檢查提示雙側枕葉皮層下腦水腫并鄰近腦膜增厚強化，左側側腦室后角少量積膿。患兒生后10 天停青霉素，僅使用美羅培南抗感染治療。隨后，定期復查血液感染指標提示逐漸下降、腦脊液白細胞計數、蛋白含量逐漸下降，均提示病情好轉。生后11 天，患兒臨床出現喂養困難，精神反應欠佳等癥狀，復查血常規發現白細胞計數及中性粒細胞百分比較前升高；同時血培養提示人葡萄球菌陽性；腦脊液白細胞計數及蛋白含量較前升高，腦脊液培養出嵴鏈球菌，遂加用萬古霉素抗感染治療。患兒生后16 天血培養轉陰，生后20 天腦脊液培養轉陰。萬古霉素共使用2 周后停用。生后38天，患兒感染指標、腦脊液檢查均正常，復查頭顱核磁提示雙側枕葉皮層下腦水腫較前明顯好轉，左側側腦室后角積膿完全吸收，遂停用抗生素，臨床觀察3 天出院。出院后30 余小時患兒出現發熱、精神反應欠佳、抽搐一次，遂再次住院治療，完善相關檢查發現患兒腦脊液白細胞數明顯高于正常，感染指標明顯高于正常，腦脊液培養、血培養均提示大腸埃希菌陽性，完善頭顱核磁提示雙側基底節區及背側丘腦、大腦腳、腦干腹側異常信號，左側顳葉及枕葉異常信號，左側側腦室后角內少量出血，相關化驗、檢查均提示患兒化膿性腦膜炎復發，患兒頻繁抽搐，予以呼吸機輔助通氣、鎮靜、美羅培南聯合萬古霉素抗感染治療。二次入院10 天即生后53 天時患兒再次出現血常規白細胞計數及中性粒細胞百分比較前升高；腦脊液白細胞計數及蛋白含量較前升高，遂予以調整抗菌藥物劑量及頻次，復查患兒感染指標及腦脊液指標漸好轉。生后78 天復查頭顱核磁提示梗阻性腦積水，給予全麻下腦室內穿刺引流術，術后留置引流管，給予阿米卡星聯合利奈唑胺抗感染治療。生后95 天，患兒復查頭顱核磁提示腦積水較前加重，向患兒家屬溝通病情及預后，家屬簽字放棄治療。患兒住院期間血液感染指標變化趨勢見圖1，腦脊液指標變化趨勢分別見圖2，圖3。

圖1 病例1 血液感染指標變化趨勢（生后11 天和78 天，患兒出現病情反復，白細胞計數、中性粒細胞百分比上升，而CRP 并無明顯變化）

圖2 病例1腦脊液白細胞數變化趨勢（第二峰值提示化腦復發）

圖3 病例1 腦脊液蛋白總蛋白與葡萄糖變化趨勢（總蛋白多個峰值提示病情反復）

1.2 病例二

患兒男孩，胎齡 38 周，出生體重 4090g，Apgar 評分9 分10 分，剖宮分娩，胎膜早破47h，產母分娩前出現發熱，熱峰39℃。患兒出生后20 小時出現發熱，熱峰38.6℃，伴全身皮膚發花，精神反應欠佳等癥狀，結合產母存在胎膜早破，分娩前有發熱，不排除宮內感染可能，立即完善血常規、血生化、血培養等相關檢查。完善腰椎穿刺術，腦脊液結果回報白細胞計數、蛋白含量明顯高于正常，提示化膿性腦膜炎，立即給予美羅培南聯合氨芐西林鈉抗感染治療。生后4 天，患兒血培養及腦脊液培養提示大腸埃希菌陽性；同時追蹤產母宮腔及傷口分泌物培養大腸埃希菌陽性，繼續予患兒美羅培南聯合氨芐西林鈉抗感染治療，患兒病情漸平穩。患兒生后5 天血培養轉陰，停用氨芐西林，生后8天腦脊液培養轉陰。隨后，定期復查感染指標提示逐漸下降、腦脊液白細胞計數、蛋白含量逐漸下降，均提示病情好轉。生后15 天完善頭顱核磁檢查提示雙側枕部腦膜局限性增厚并異常強化，遂按療程繼續應用美羅培南抗感染治療。生后27 天，患兒感染指標、腦脊液檢查均正常，遂停用抗生素，臨床觀察3 天出院。出院后30 余小時患兒再次出現發熱、精神反應欠佳、遂住院治療，完善相關檢查發現患兒腦脊液細胞數明顯高于正常，感染指標明顯高于正常，腦脊液培養提示大腸埃希菌陽性，相關化驗檢查均提示患兒化膿性腦膜炎復發，積極予以美羅培南抗感染治療。二次入院第2 日，即生后31 天，患兒出現抽搐，血氧飽和度下降，予以苯巴比妥鈉鎮靜、鼻導管吸氧、美羅培南聯合萬古霉素抗感染、人免疫球蛋白支持治療。隨后定期復查感染指標提示逐漸下降、腦脊液白細胞計數、蛋白含量逐漸下降，患兒病情漸平穩。待患兒病情穩定后復查頭顱核磁提示腦實質未見明確異常，雙側側腦室后角內局限性信號異常，考慮積膿，繼續按療程予以美羅培南聯合萬古霉素抗感染治療。生后56 天，復查頭顱核磁提示雙側側腦室后角內異常信號影已吸收。生后64天，患兒感染指標、腦脊液檢查均正常，遂停用抗生素，臨床觀察4 天出院。現患兒生后4 月余，生長發育可，神經系統隨訪無明顯異常。患兒住院期間血液感染指標變化趨勢見圖4，腦脊液指標變化趨勢見圖5，圖6。

圖4 病例2 血液感染指標變化趨勢（CRP 第二峰值提示化腦復發）

圖5 病例2腦脊液白細胞數變化趨勢（第二峰值提示化腦復發）

圖6 病例2 腦脊液蛋白總蛋白與葡萄糖變化趨勢（總蛋白第二峰值提化腦復發）

2 討論

新生兒化膿性腦膜炎是新生兒期常見的神經系統感染性疾病。在發展中國家，新生兒化膿性腦膜炎的發病率為0.8‰～6.1‰[1]，發達國家為0.25‰～0.32‰[2]；病死率在發展中國家為40%～58%[3]，發達國家為10%～15%[4-5]，有報道稱，新生兒敗血癥的患兒完善腦脊液檢查發現約75%存在異常[6]。近年來，新生兒化膿性腦膜炎的死亡率呈下降趨勢，但臨床難治性化膿性腦膜炎的比率有所增加，而且，難治性化膿性腦膜炎患兒通常缺乏特異的臨床表現，治療困難，預后不佳，是臨床醫生診治的棘手問題。

本文中報道的兩例患兒具有以下特點：（1）兩例患兒均為大腸埃希菌感染，產母宮腔分泌物培養出與患兒同種病原菌感染。據相關報道，我國臺灣地區及韓國最常見的新生兒化膿性腦膜炎致病菌是B 族鏈球菌及大腸埃希菌[7]；而在內地新生兒化膿性腦膜炎病原菌仍以大腸埃希菌、凝固酶陰性的葡萄球菌及鏈球菌（以無乳鏈球菌）最為常見[8]，本文中報道兩名患兒檢測的致病菌與相關文獻報道一致，說明大腸埃希菌仍為新生兒化膿性腦膜炎的常見致病菌。（2）兩例患兒生后出現臨床感染征象，相關化驗檢查提示化膿性腦膜炎后立即予抗感染治療，抗生素使用療程參考《新生兒敗血癥診斷及治療專家共識（2019 版）》[9]，足療程使用抗生素，隨后在較短時間患兒出現病情反復；兩名患兒住院期間頭顱MRI 均有異常改變，分析可能并發腦膜腦炎。有文獻報道，化膿性腦膜炎患兒腦表面可能形成微小囊泡，病原菌被包裹，患兒在治療過程中再次出現發熱及血液、腦脊液相關指標復升可能與包裹病原菌的囊泡破裂有關[10]。說明在化膿性腦膜炎治療過程中如果考慮并發腦膜腦炎，多提示治療困難，可能預后不良。（3）本文報道的病例一為早產兒，該患兒病程中出現新的病原菌感染，最終出現嚴重梗阻性腦積水，最終放棄治療；而另一病例足月患兒抗感染治療過程中未出現其他病原菌感染，最終好轉出院，由此推斷足月兒血腦屏障發育優于早產兒，當發生侵襲性細菌感染時，足月兒出現感染相關并發癥或合并多種病原菌感染的風險較早產兒小，治療可能相對容易，預后更佳，但這一推論仍需更多的臨床資料以證實。另外，化膿性腦膜炎治療過程中出現多種病原菌感染，可能提示需延長抗生素使用療程，必要時需加用萬古霉素、利奈唑胺等強有力的抗生素。（4）如圖1 所示，實驗室檢查發現，在治療過程中，病例1 患兒生后11 天、78 天出現病情反復，血液白細胞計數、中性粒細胞百分比出現復升，而血液CRP 并無明顯升高，由此可以推斷，在化膿性腦膜炎患兒治療過程中，不能單純依靠CRP 作為治療效果的評價指標；如再次出現全身感染征象，而血液白細胞計數、中性粒細胞百分比也復升，需警惕難治性腦膜炎可能，可能提示抗生素使用療程需延長。（5）治療效果欠佳患兒，應盡早行頭顱 MRI 檢查，并在療程結束后復查[11]。Oliveira 等[12]的研究顯示，81% 的新生兒化膿性腦膜炎患兒的頭顱 MRI 檢查可出現異常表現，有異常表現的患兒所需抗生素治療療程更長。

綜上所述，新生兒難治性化膿性腦膜炎病例日益增多，發病時患兒缺乏特異性臨床表現，故應提高臨床醫生對該病的識別。化膿性腦膜炎患兒在治療過程中如果出現血液感染指標和腦脊液指標恢復緩慢、或相關指標下降后出現反彈合并有感染相關臨床表現，需警惕難治性化膿性腦膜炎。對難治性化膿性腦膜炎的患兒應早期完善頭顱MRI 檢查，對疾病的嚴重程度早作判斷，以指導臨床治療及評估預后；抗生素需延長使用療程至5-6 周，如出現血液感染指標和腦脊液指標恢復緩慢、或相關指標下降后復升，需加用萬古霉素、利奈唑胺等強有力的抗生素，輔以降顱壓、控制驚厥、免疫支持等對癥支持治療；療程結束后臨床觀察不少于72 小時，并動態復查頭顱MRI 檢查及相關指標，以評估臨床治療效果，改善不良預后。